上個(gè)世紀(jì)90年代，制藥業(yè)大型并購(gòu)此起彼伏，一個(gè)個(gè)“重磅炸彈”式藥物在歐美主流市場(chǎng)強(qiáng)勢(shì)推出。它們或開創(chuàng)了新的治療領(lǐng)域，或?qū)σ延性\療手段進(jìn)行明顯改進(jìn)，從而獲得了空前的成功。今日所見全球制藥巨頭，無(wú)一例外都經(jīng)歷過(guò)“重磅炸彈”的“洗禮”。 

從本期開始，我們特約IMS艾美仕咨詢團(tuán)隊(duì)撰寫制藥史上著名“重磅炸彈”藥物鮮為人知的研發(fā)故事。研究這些重大藥物的發(fā)展歷史，從中總結(jié)普遍性的成功經(jīng)驗(yàn)和規(guī)律，供中國(guó)本土創(chuàng)新型制藥企業(yè)借鑒。沒(méi)有打造“重磅炸彈”藥物的艱難歷程，高效研發(fā)管理與市場(chǎng)長(zhǎng)久競(jìng)爭(zhēng)力將很難建立。

他汀“起于三共、長(zhǎng)于默沙東，而成于輝瑞”的歷程令人唏噓不已。他汀為人類健康所創(chuàng)造的價(jià)值已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其作為一個(gè)藥物本身的價(jià)值。對(duì)于很多投身新藥研制的企業(yè)來(lái)說(shuō)，他汀的研發(fā)歷程就像一面鏡子，這面鏡子無(wú)時(shí)無(wú)刻不在提醒虔誠(chéng)的科學(xué)家們，成敗在于堅(jiān)持?！　?/p>

苦尋50年膽固醇“殺手”　　

1784年，一位法國(guó)科學(xué)家第一次從膽結(jié)石中提取出了膽固醇，不過(guò)在如今看來(lái)可以載入史冊(cè)的研究成果并未引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

膽固醇再次引發(fā)關(guān)注，是30年后的1945年。美國(guó)總統(tǒng)富蘭克林·羅斯福因中風(fēng)而猝死，令美國(guó)國(guó)會(huì)撥巨款讓美國(guó)心臟研究所進(jìn)行研究，希望能夠調(diào)查心臟病及其他心血管阻塞的原因。

不久，這個(gè)研究便獲得了一項(xiàng)確鑿的結(jié)論：每降低血液中1%的膽固醇，就可以降低1%的動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低心血管事件的死亡率。從此以后，如何降低血液內(nèi)膽固醇就一躍成為當(dāng)時(shí)最熱門的研究領(lǐng)域。大批科學(xué)家前赴后繼地試驗(yàn)了各種可能降低膽固醇的藥物。在這次“競(jìng)賽”中，帕克-戴維斯公司成功開發(fā)出第二代貝特類藥物“吉非貝齊”，占領(lǐng)了整個(gè)降脂藥市場(chǎng)。但該藥同樣存在療效不佳或副作用嚴(yán)重等問(wèn)題，醫(yī)生和病人并不滿意。

1960年，E. Bloch等生化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了膽固醇合成的整個(gè)代謝過(guò)程，為他汀的誕生創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。他們的研究讓大家了解到，找到HMG-CoA 還原酶的抑制劑，就能阻斷膽固醇的合成。

但是，沒(méi)想到，長(zhǎng)達(dá)16年的努力， 始終無(wú)果。

直至1976年，當(dāng)時(shí)還是日本一家小型制藥企業(yè)的三共公司成為第一個(gè)生產(chǎn)出他汀的企業(yè)。三共的科學(xué)家遠(yuǎn)藤章博士大膽設(shè)想：許多細(xì)菌的生長(zhǎng)都需要膽固醇，真菌為了保護(hù)自己，進(jìn)化出某種物質(zhì)，降解前來(lái)侵害自己的細(xì)菌，如果能夠發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)并提取，就很可能找到降低人體血漿中的膽固醇的抑制劑。于是遠(yuǎn)藤章另辟蹊徑，不走合成之路。經(jīng)過(guò)多年的鉆研，從真菌分離出了第一個(gè)他汀——美伐他汀。

但是當(dāng)時(shí)的三共完全沒(méi)有意識(shí)到這一研發(fā)成果足以震驚世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。而在大洋彼岸的默沙東，在尋找降脂藥的道路上始終無(wú)果，遠(yuǎn)藤章教授的發(fā)現(xiàn)立即引起了他們極大的關(guān)注?！　?/p>

“雙舒”開創(chuàng)他汀時(shí)代　　

當(dāng)遠(yuǎn)藤章剛公布其發(fā)現(xiàn)，默沙東立即邀請(qǐng)他前來(lái)美國(guó)作學(xué)術(shù)交流。之后默沙東便與三共簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議，協(xié)議允許默沙東接觸三共在他汀研究上的一些數(shù)據(jù)和試驗(yàn)方法。

有了“科學(xué)怪才”的幫助，默沙東很快在成千上萬(wàn)個(gè)土壤樣品中找到了屬于他們自己的另一種新的他汀──洛伐他汀，并即刻開始了臨床試驗(yàn)。

眼看形勢(shì)一片大好，他汀的研發(fā)卻遇到了有史以來(lái)最大的危機(jī)。三共的美伐他汀在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到引起腫瘤的現(xiàn)象。而彼時(shí)“反應(yīng)停”對(duì)胎兒產(chǎn)生致畸作用的陰霾還沒(méi)有散去，人們對(duì)于藥品的副作用非常敏感。這嚇退了幾乎所有制藥公司，連三共也決定不再進(jìn)行他汀藥物的投資。

默沙東的科學(xué)家羅伊·瓦格羅斯并不甘心，決定迎難而上。在短暫停頓之后，洛伐他汀臨床試驗(yàn)被FDA批準(zhǔn)繼續(xù)進(jìn)行，這次是針對(duì)嚴(yán)重的家族性高血脂癥患者的臨床研究。

研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀不僅明顯降低了血液中的膽固醇，而且也沒(méi)有產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括致癌作用。

研究成果讓默沙東大受鼓舞，于是又啟動(dòng)了洛伐他汀針對(duì)更廣泛人群的大型臨床研究，研究結(jié)果再次肯定地證明洛伐他汀安全有效。1987 年，洛伐他汀獲得FDA批準(zhǔn)上市，商標(biāo)名為美降之，這是第一個(gè)成功上市的他汀藥。4年后，默沙東又開發(fā)了更為人知的辛伐他汀，商品名為舒降之。

在此之后，憑著主導(dǎo)市場(chǎng)的產(chǎn)品和開創(chuàng)性研究（經(jīng)典的4-S研究），默沙東很快贏得了“膽固醇控制者”的美譽(yù)。1995 年，舒降之與美降之都成為了銷售額超過(guò) 10 億美元的“重磅炸彈”藥物。　　

立普妥登峰造極　　

如果他汀成就了默沙東，是他汀歷史上的傳奇，那么他汀幾乎再造了一個(gè)輝瑞。輝瑞能夠成為當(dāng)今世界上第一大制藥企業(yè)，全靠萬(wàn)艾可和立普妥。

而立普妥就是那個(gè)再造輝瑞的他汀。有意思的是，阿托伐他汀并不是由輝瑞開發(fā)出來(lái)的產(chǎn)品。它是由小有名氣的華納-蘭伯特公司經(jīng)過(guò)多年潛心開發(fā)研究出來(lái)的第二個(gè)全人工合成的他汀。

不過(guò)，在當(dāng)時(shí)的醫(yī)藥市場(chǎng)上，僅僅有好產(chǎn)品是無(wú)法成功的，還需要強(qiáng)大的營(yíng)銷能力，這時(shí)他們想到了輝瑞。

這時(shí)的輝瑞自己沒(méi)能研發(fā)他汀類降血脂藥物，但早就覬覦這個(gè)火熱的市場(chǎng)。當(dāng)華納-蘭伯特扣響輝瑞的大門時(shí)，雙方一拍即合。1996 年，兩家公司達(dá)成了共同推廣的協(xié)議。

1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿托伐他汀，商品名立普妥，一段藥品史上傳奇銷售的神話就此上演。上市僅一年，到1998年6月，立普妥占領(lǐng)了18%的市場(chǎng)，僅次于占37%的舒降之。

不過(guò)很快，兩家合作就像歷史書的故事一樣，迅速出現(xiàn)了裂痕。與輝瑞合作多年的華納-蘭伯特要與惠氏合并。

“臥榻之側(cè)，豈容他人酣睡。”不滿的輝瑞打破制藥行業(yè)溫文爾雅、你情我愿的并購(gòu)傳統(tǒng)，立即向華納-蘭伯特提出強(qiáng)行收購(gòu)要求。2000年，輝瑞如愿以償，以高達(dá)900億美元贏得了這場(chǎng)制藥行業(yè)有史以來(lái)金額最大的收購(gòu)戰(zhàn)，立普妥因此曾被華爾街戲稱為“漩渦他汀”。

在付出超高溢價(jià)獲得了立普妥之后，輝瑞的市場(chǎng)大軍隨即全體動(dòng)員起來(lái)，不遺余力地向公眾傳達(dá)兩條簡(jiǎn)單的信息：第一，高膽固醇血脂癥患者并不一定外表顯得不健康。第二，了解你的血脂指數(shù)——即你血液中壞膽固醇的水平：每100毫升血液中含 160 毫克以上的膽固醇是相當(dāng)危險(xiǎn)的，而 100 毫克以下則是最佳的。一夜之間，許多人發(fā)現(xiàn)自己變成了“病人”。

為了讓其全新的理念被醫(yī)生接受。輝瑞招募了有史以來(lái)最大規(guī)模的銷售隊(duì)伍，對(duì)多達(dá)1.3萬(wàn)人接受了高強(qiáng)度的培訓(xùn)和測(cè)試。

輝瑞在立普妥的銷售策略上徹底革新了醫(yī)藥行業(yè)針對(duì)普藥營(yíng)銷的傳統(tǒng)模式，開創(chuàng)大軍團(tuán)作戰(zhàn)、簡(jiǎn)單信息大轟炸的營(yíng)銷方式，成就了單藥年銷售額達(dá)129億美金至今無(wú)人可及的頂點(diǎn)。他汀市場(chǎng)達(dá)到歷史的頂峰，而之后無(wú)論是阿斯利康的可定還是其他公司的產(chǎn)品，再也難以再輝瑞的成就。