來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報

不久前，美國制藥經(jīng)理人雜志（Pharm Exec）發(fā)布了其最新的“2015年全球制藥企業(yè)排名50強(qiáng)”，50強(qiáng)的研發(fā)投入總和達(dá)到1098億美元，平均研發(fā)投入達(dá)到17.6%。研發(fā)投入最大的3家企業(yè)分別是諾華、羅氏和輝瑞，2014年研發(fā)投入都超過了70億美元。如果按研發(fā)投入比例來排名，最舍得投入的3家企業(yè)依次是UCB（33.2%）、BMS（32.7%）和施維雅（27.1%）。

需要強(qiáng)調(diào)的是，對于絕大多數(shù)國外優(yōu)秀企業(yè)，每年超過15%的研發(fā)投入已經(jīng)成為他們的習(xí)慣。而在中國，高強(qiáng)度的研發(fā)投入還并未成為主流。據(jù)CFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所的報告，2012年制藥行業(yè)的平均研發(fā)投入僅占營銷收入的1.62%。

盡管從研發(fā)投入來看，中國和西方還有巨大差距，不過國家對醫(yī)藥創(chuàng)新已日益重視，隨著國家新藥創(chuàng)制政策等陸續(xù)出臺，國內(nèi)制藥企業(yè)的研發(fā)投入已經(jīng)有所上升。相對于行業(yè)平均水平，行業(yè)領(lǐng)先企業(yè)的研發(fā)投入更高。這樣也形成了一個良性循環(huán)：行業(yè)領(lǐng)先企業(yè)因為收入較高，可以增加企業(yè)的研發(fā)投入用于開發(fā)更多的優(yōu)秀產(chǎn)品，優(yōu)秀產(chǎn)品的陸續(xù)成功上市則能帶來更高的銷售收入。

2015年百強(qiáng)會上，南方所評出了最新的國內(nèi)百強(qiáng)企業(yè)名單。雖然從數(shù)量上來講，百強(qiáng)企業(yè)僅占全國制藥企業(yè)的一小部分，但其影響力非常巨大，百強(qiáng)企業(yè)的集中度已經(jīng)達(dá)到45.8%。在2014年行業(yè)增速回落，制藥行業(yè)平均利潤增長降低到7%的情況下，百強(qiáng)企業(yè)利潤增長依然超過11%，其中對研發(fā)和后續(xù)產(chǎn)品線的重視，是百強(qiáng)企業(yè)更好業(yè)績的重要支撐。

那么，相對于行業(yè)1.62%的研發(fā)投入水平，作為領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)的百強(qiáng)企業(yè)的研發(fā)投入占比情況如何？

為此，我們梳理百強(qiáng)企業(yè)中在國內(nèi)上市的59家醫(yī)藥企業(yè)（不包含流通企業(yè)）。我們可喜地看到，這59家百強(qiáng)企業(yè)2014年醫(yī)藥工業(yè)收入合計達(dá)到1764億元，其中研發(fā)投入合計為69.45億元，占比為3.95%，略微高于2013年的3.89%。

雖然這一數(shù)據(jù)仍與跨國企業(yè)差距巨大，但其中部分企業(yè)已經(jīng)對研發(fā)投入非常重視，盡可能將更多的資金用于研發(fā)，其中有16家公司研發(fā)投入超過5%。我們將這些公司定位為“研發(fā)型制藥企業(yè)”，研發(fā)投入占比最高的依次為海正藥業(yè)、海思科、康緣藥業(yè)、華海藥業(yè)和恒瑞醫(yī)藥，其中海正藥業(yè)研發(fā)投入達(dá)到16.39%，已經(jīng)接近跨國企業(yè)水平；恒瑞醫(yī)藥則是研發(fā)投入絕對數(shù)量最大的公司，研發(fā)投入達(dá)6.52億元。

這16家創(chuàng)新性藥企普遍擁有豐富的產(chǎn)品線，其中不少品種都具有不錯的市場機(jī)會。為此，我們進(jìn)一步梳理了16家創(chuàng)新性藥企，看看這些企業(yè)有哪些新上市或者即將上市的品種有望在未來引爆市場。在這些品種中，筆者分析認(rèn)為，創(chuàng)新性較好的品種有7個——包括4個新獲批的品種和3個有望近期獲批的品種。其中有3個品種都是恒瑞的品種，顯示恒瑞醫(yī)藥強(qiáng)大的在研產(chǎn)品儲備；另外4個分別是海正藥業(yè)、海思科、信立泰和長春高新的品種。

1呋格列泛

上市企業(yè)：恒瑞醫(yī)藥

治療領(lǐng)域：降糖藥

創(chuàng)新性：★★★★★

恒瑞作為國內(nèi)抗腫瘤領(lǐng)域研發(fā)實力最強(qiáng)的制藥企業(yè)，除了抗癌藥領(lǐng)域，另外一個重要的產(chǎn)品線便是糖尿病領(lǐng)域。恒瑞擁有多個在研降糖藥品種，包括部分搶仿藥和3個自主研發(fā)的一類降糖新藥。除了原創(chuàng)藥瑞格列汀和恒格列凈，更值得關(guān)注的是呋格列泛。

呋格列泛屬于GPR40（游離脂肪酸受體1，F(xiàn)ree fatty acid receptor 1）激動劑類降糖藥物。該類藥物屬于選擇性刺激胰島素分泌類，不同于傳統(tǒng)的促胰島素分泌劑如磺酰脲類和格列奈類，不會出現(xiàn)低血糖。同時，由于直接作用于胰島β細(xì)胞，故降血糖作用可能強(qiáng)于DPP-4。

研究進(jìn)展最快的該類藥物是武田的Fasiglifam，Ⅱ期臨床顯示其降低糖化血紅蛋白可達(dá)1.12%，優(yōu)于格列美脲，而低血糖概率與安慰劑無差異。不過遺憾的是，F(xiàn)asiglifam在Ⅲ期臨床中出現(xiàn)了肝毒性而導(dǎo)致研究終止。

在此之后，目前僅有日本的JTT-851和恒瑞的呋格列泛處于臨床研究階段，兩藥進(jìn)度接近。

市場潛力

在Fasiglifam失敗的背景下，兩個藥物都可能成為first-in-class。當(dāng)然最大的擔(dān)憂是呋格列泛與武田的品種有多大區(qū)別，能否達(dá)到優(yōu)越降糖作用，又不出現(xiàn)類似肝毒性這樣的嚴(yán)重副反應(yīng)。

2阿帕替尼

上市企業(yè)：恒瑞醫(yī)藥

治療領(lǐng)域：抗癌藥

創(chuàng)新性：★★★★☆

恒瑞擁有非常豐富的抗腫瘤藥物產(chǎn)品線儲備，處于臨床研究階段的1類化藥新藥就有6個，包括酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼、法米替尼和吡咯替尼，以及新機(jī)理用藥烏咪德吉、環(huán)咪德吉和HAO472。

阿帕替尼是江蘇恒瑞2005年啟動研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。該類藥物當(dāng)時在西方已經(jīng)成為研發(fā)熱點，不過在中國還非常前沿。阿帕替尼屬于小分子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制劑，其抗癌機(jī)理與阿瓦斯汀等VEGF類藥物類似，通過高選擇抑制VEGFR-2從而抑制腫瘤新生血管，同時由于結(jié)構(gòu)簡單、靶點單一，僅作用于VEGFR2，藥理實驗顯示毒性較小。

阿帕替尼針對晚期胃癌的上市前臨床研究納入了1230例腫瘤患者，研究結(jié)果阿帕替尼可以延長晚期胃癌患者中位總生存期和無進(jìn)展生存期2個月，是全球首個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。與此同時，阿帕替尼針對肺癌、肝細(xì)胞癌的臨床研究都已經(jīng)進(jìn)Ⅲ期臨床，針對乳腺癌和結(jié)直腸癌的臨床研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期。

阿帕替尼的國際化也在進(jìn)行之中，恒瑞與合作者正在韓國和美國開展的臨床研究，分別已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期和Ⅰ期。

市場潛力

由于阿帕替尼是目前唯一一個針對胃癌的小分子靶向藥物，且適用范圍更廣，故具有不亞于中國首個獲批的小分子靶向抗腫瘤藥物埃克替尼的市場潛力。

3恒格列凈

上市企業(yè)：恒瑞醫(yī)藥

治療領(lǐng)域：降糖藥

創(chuàng)新性：★★★★

目前恒瑞3個原研糖尿病用藥：一是前述有望成為first-in-class的呋格列泛；二是已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床的瑞格列汀，但國內(nèi)外已上市和在研的DPP-4抑制劑數(shù)量眾多，瑞格列汀難以在這類藥物中表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢；第三就是我們即將目光聚焦的恒格列凈。

SGLT2抑制劑類降糖藥物恒格列凈已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。SGLT2抑制劑作用機(jī)理新穎，可以抑制腎臟近端小管鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運體2，防止原尿中的葡萄糖重吸收，從而清除血液中過量的葡萄糖。此類藥物從作用機(jī)理來看降糖作用是肯定的，且由于不影響胰島素，故不會出現(xiàn)低血糖，需要關(guān)注的是否有腎損傷和增加尿路感染的風(fēng)險。由于作用機(jī)理新穎，且可以和現(xiàn)有的各種胰島素相關(guān)藥物以及二甲雙胍聯(lián)用，故該類藥物依然備受關(guān)注。

市場潛力

目前全球有6個SGLT2抑制劑類新分子實體獲批，恒瑞的恒格列凈也已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段，由于進(jìn)度較已獲批藥物差距不大，因此如果該產(chǎn)品上市后能有一些獨特賣點，那么該藥在中國市場將具有不錯的機(jī)會。

4海澤麥布

上市企業(yè)：海正藥業(yè)

治療領(lǐng)域：心血管用藥

創(chuàng)新性：★★★☆

海正藥業(yè)曾是一家非常優(yōu)秀的出口原料藥的制藥企業(yè)，不過近些年該公司在新產(chǎn)品開發(fā)上投入巨大，研發(fā)投入占比連續(xù)兩年位居百強(qiáng)企業(yè)首位，其2014年研發(fā)投入合計5.58億，占工業(yè)收入的16.39%。目前海正正在開發(fā)的一類新藥有8個，其中較被看好的產(chǎn)品為海澤麥布。

海澤麥布為膽固醇吸收抑制劑，從機(jī)理上看屬于依折麥布類似物。目前該藥已在美國完成Ⅱa期臨床試驗研究，國內(nèi)Ⅱ期臨床順利推進(jìn)。

依折麥布是默沙東開發(fā)的非他汀類降脂藥物。目前歐美降血脂普遍采用依折麥布聯(lián)合他汀降血脂，一來可減少他汀劑量降低他汀副作用，二來可顯著降低心血管事件發(fā)生率。

市場潛力

依折麥布的同類藥物研發(fā)成果并不多，目前除依折麥布已上市外，進(jìn)度最快的就要算日本的KT6-971和海澤麥布，兩個藥物目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床?？紤]到依折麥布年銷售額超過20億美元，海澤麥布如果順利上市，還是具有極佳的市場前景。

5聚乙二醇重組人生長激素注射液

上市企業(yè)：長春高新

治療領(lǐng)域：激素類

創(chuàng)新性：★★★☆

長春高新是長春市政府控股的醫(yī)藥上市集團(tuán)。核心企業(yè)金賽藥業(yè)是其最早投資成立的醫(yī)藥子公司，該公司立足于基因工程藥物，擁有較為豐富的已上市和在研基因工程藥物產(chǎn)品線。

金賽藥業(yè)的核心是重組人生長激素——賽增。賽增粉針劑是國內(nèi)首個獲批上市的重組人生長激素，于1998年獲批；2005年，金賽獲批，成為國內(nèi)首個上市的重組人生長激素注射液。由于水針在起效時間、生物活性和是否產(chǎn)生抗體等方面顯著優(yōu)于粉針劑，故占據(jù)了大部分份額。

重組人生長激素適用范圍廣泛，首要用途是兒童生長激素缺乏癥。由于半衰期短，需要每日給藥一次，頻繁的注射給藥對于兒童而言無疑極不便利，而頻繁給藥導(dǎo)致兒童注射部位出現(xiàn)不適概率也較大，因此臨床希望開發(fā)給藥頻次更低的生長激素。生長激素的長效化不止在中國，在全球都是一個熱點。目前國外尚未有上市的長效針劑，較有希望的是Opko Health的長效生長激素，目前處于Ⅲ期階段，不久前輝瑞花費數(shù)億美元取得了合作開發(fā)該藥物的權(quán)利。

正當(dāng)國外在研藥物如火如荼時，金賽藥業(yè)的長效制劑聚乙二醇重組人生長激素于2014年在中國獲批。

市場潛力

聚乙二醇重組人生長激素將給藥頻次降低到每周1次，依從性尤其對兒童將大幅提高，日治療費用的提高也將增加藥品的銷售額。目前業(yè)內(nèi)對該產(chǎn)品最大的擔(dān)憂是這種新產(chǎn)品長期應(yīng)用的安全性和療效，如果長期應(yīng)用的療效接近或達(dá)到短效制劑，且安全性對比短效制劑非劣性，那么該藥卓越的依從性無疑將具有極大的競爭力。

6阿利沙坦酯

上市企業(yè)：信立泰

治療領(lǐng)域：心血管用藥

創(chuàng)新性：★★★

信立泰在業(yè)內(nèi)最為知名的無疑是其擁有氯吡格雷首仿藥泰嘉，該藥目前年銷售額已經(jīng)接近20億元。巨額的銷售收入也支持信立泰加快產(chǎn)品線布局，通過自主研發(fā)和引進(jìn)，信立泰進(jìn)一步豐富了在研產(chǎn)品線，其中耗資3.3899億元收購阿利沙坦酯是其中最大的首筆。

2012年10月，信立泰以超過3億元的價格購買上海艾力斯專利產(chǎn)品阿利沙坦酯所涉制劑生產(chǎn)技術(shù)。阿利沙坦酯為1.1類降壓專利藥，專利保護(hù)期到2026年。

阿利沙坦酯為全新的ARB類抗高血壓新藥，是氯沙坦活性代謝產(chǎn)物EXP-3174的前藥。藥理試驗顯示，Exp-3174的藥效是氯沙坦鉀的41倍；此外，無需CYP450代謝，使得阿利沙坦酯的藥物相互作用更少，并且對肝臟的影響更小。

阿利沙坦酯的Ⅲ期臨床研究選擇的對照品為氯沙坦，1049例分別使用阿利沙坦酯和氯沙坦的輕中度原發(fā)性高血壓患者經(jīng)過12周治療后，阿利沙坦酯組降壓達(dá)標(biāo)率和不良反應(yīng)發(fā)生率都優(yōu)于氯沙坦組。

市場潛力

由于ARB類藥物在高血壓合并糖尿病、心梗心衰、腎病、左心室肥厚等方面都較其他降壓藥物有優(yōu)勢，故ARB類藥物的臨床應(yīng)用日益廣泛。阿利沙坦酯作為國內(nèi)第一個自主研發(fā)的ARB類藥物，現(xiàn)有臨床研究顯示其優(yōu)于氯沙坦，故市場前景較為樂觀。

7精氨酸谷氨酸注射液2.5

上市企業(yè)：海思科

治療領(lǐng)域：肝病用藥

創(chuàng)新性：★★☆

作為仿制藥大國，中國絕大部分藥物市場依然來源于仿制藥的銷售，這使得在中國賣得最好的未必是原研藥。中國最暢銷的藥物諸如神經(jīng)節(jié)苷脂、前列地爾、注射用蘭索拉唑等都是仿制藥唱主角。海思科也是一個專注于仿制藥的制藥企業(yè)，其特點是高效地?fù)尫拢诵钠贩N多烯磷脂酰膽堿、轉(zhuǎn)化糖、中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24）和納美芬等均為首仿品種，2015年新獲批的精氨酸谷氨酸注射液也是首仿品種。

精氨酸谷氨酸是高氨血癥用藥，暴發(fā)性肝炎、肝昏迷、肝硬化等都可能造成血氨大量增加，形成高氨血癥，并引發(fā)肝性腦病。目前用于高血氨癥的藥物主要為門冬氨酸鳥氨酸。相比于門冬氨酸鳥氨酸，精氨酸谷氨酸雙重降氨的效果，使得其降低血氨的速度更快。

市場潛力

海思科目前首仿獲批，由于后續(xù)研究企業(yè)品種均處于臨床階段，故海思科將有很長一段時間獨占權(quán)。

鑒于門冬氨酸鳥氨酸市場規(guī)模已達(dá)10億元，而精氨酸谷氨酸較門冬氨酸鳥氨酸降低血氨速度更快，加之海思科在肝病領(lǐng)域產(chǎn)品豐富，以及同質(zhì)化競品短期內(nèi)不能獲批，這些因素都將為該產(chǎn)品銷量快速增長提供保證。