健康中國(guó)戰(zhàn)略指出以人民健康為中心,“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要也明確到2030年要實(shí)現(xiàn)全民健康素養(yǎng)大幅提高、食品藥品安全得到有效保障等目標(biāo)。推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)是“健康中國(guó)2030”規(guī)劃中提出的強(qiáng)化藥品安全監(jiān)管的重要環(huán)節(jié),同時(shí)正在對(duì)推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)發(fā)展的進(jìn)程帶來(lái)積極影響。

自2015年開(kāi)始的口服制劑一致性評(píng)價(jià)工作自開(kāi)展以來(lái)已經(jīng)取得了階段性進(jìn)展,近期化學(xué)藥品注射劑的一致性評(píng)價(jià)工作也正式拉開(kāi)帷幕。5月14日,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》,明確已上市的化學(xué)藥品注射劑仿制藥,未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的品種均需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià);同時(shí),CDE也配套發(fā)布了關(guān)于注射劑一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求。推進(jìn)開(kāi)展化藥注射劑一致性評(píng)價(jià)工作,將進(jìn)一步助力實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)戰(zhàn)略的目標(biāo)。

值得注意的是,由于注射劑藥品直接注入人體,吸收快、作用迅速,是臨床中使用風(fēng)險(xiǎn)較高的藥品,因此對(duì)其生產(chǎn)和使用要求較口服制劑等其他品種更嚴(yán)格?；颊叩陌踩盟庁?zé)任重于泰山,因此,保障化學(xué)藥品注射劑的質(zhì)量安全十分關(guān)鍵,臨床應(yīng)用中的高風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題也值得引起高度重視,患者健康需要高質(zhì)量的注射劑和臨床合理用藥保駕護(hù)航。

注射劑市場(chǎng)的機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)并存

我國(guó)注射劑市場(chǎng)規(guī)模龐大,臨床應(yīng)用廣泛,相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,近五年以來(lái),化學(xué)藥品注射劑市場(chǎng)的絕對(duì)值呈現(xiàn)不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì),由2013年的4085億增長(zhǎng)至2018年的6152億。然而,規(guī)模龐大的注射劑市場(chǎng)仍然面臨一些現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。在我國(guó)注射劑市場(chǎng)快速增長(zhǎng)的同時(shí),基礎(chǔ)研究和技術(shù)管理水平需持續(xù)加強(qiáng),相關(guān)臨床證據(jù)也表明一些注射劑在臨床使用中存在著高風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜性。

長(zhǎng)久以來(lái),我國(guó)化學(xué)注射劑仿制藥廣泛存在研究基礎(chǔ)薄弱,在起始物料選擇、生產(chǎn)過(guò)程以及最終產(chǎn)品的控制上存在不夠嚴(yán)格的問(wèn)題,這為行業(yè)的監(jiān)管和整治帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。以2010版GMP實(shí)施為契機(jī),注射劑生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過(guò)升級(jí)改造,質(zhì)量管理體系有了很大提升,但是,由于注射劑的特殊給藥途徑帶來(lái)的在無(wú)菌、不溶性微粒、包裝材料等方面嚴(yán)苛的要求,對(duì)物料和生產(chǎn)過(guò)程管理要求極高,需要更多的投入以維持生產(chǎn)運(yùn)行和確保產(chǎn)品質(zhì)量。整體來(lái)看,國(guó)內(nèi)的注射劑生產(chǎn)企業(yè)仍然處于技術(shù)和管理提升,追趕國(guó)際先進(jìn)水平的階段。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的2019年不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告顯示,注射劑發(fā)生的不良反應(yīng)/事件報(bào)告占總報(bào)告數(shù)的66.2%,化學(xué)藥品注射劑占注射劑總報(bào)告數(shù)86.9%。,這類產(chǎn)品的質(zhì)量安全和臨床合理應(yīng)用亟待加強(qiáng)。

注射劑本身的給藥途徑和臨床應(yīng)用范圍就決定了其高風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn),而高風(fēng)險(xiǎn)注射劑臨床應(yīng)用的復(fù)雜性,也決定了該類型藥物不能隨意進(jìn)行仿制藥替代。處方、工藝研究的不徹底,很有可能帶來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的問(wèn)題,甚至可能出現(xiàn)療效和安全的問(wèn)題。因此,如何評(píng)估注射劑一致性并不簡(jiǎn)單,特別是對(duì)于一些特殊的注射劑。

正是由于注射劑藥物在臨床使用上較其他劑型藥物可能存在更高的風(fēng)險(xiǎn),國(guó)際相關(guān)藥品審評(píng)審批和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在定制注射劑一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方面也進(jìn)行了大量工作。FDA自上個(gè)世紀(jì)70年代就開(kāi)始進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作,并發(fā)布針對(duì)產(chǎn)品/產(chǎn)品類別的技術(shù)指南支持仿制藥研發(fā)和審評(píng)審批。例如出臺(tái)針對(duì)特定低分子肝素品種的技術(shù)評(píng)價(jià)指南,指導(dǎo)其仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作。

通過(guò)一致性評(píng)價(jià)是仿制藥進(jìn)入國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)的基礎(chǔ)門檻,我國(guó)化學(xué)藥品注射劑一致評(píng)價(jià)相關(guān)文件的出臺(tái)及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)制定,成為其納入帶量采購(gòu)的前提條件。當(dāng)前在國(guó)家層面,推進(jìn)藥品集中采購(gòu)和使用是深化醫(yī)改的重要內(nèi)容,更被視為是促進(jìn)三醫(yī)聯(lián)動(dòng)的突破口。截止目前,國(guó)家已推進(jìn)開(kāi)展兩批三次藥品帶量采購(gòu)的工作,過(guò)程中已有部分化學(xué)藥品注射劑產(chǎn)品參與其中。從實(shí)施結(jié)果來(lái)看,國(guó)家組織藥品帶量采購(gòu)和省市級(jí)藥品帶量采購(gòu)均實(shí)現(xiàn)了部分破除藥價(jià)虛高的作用,切實(shí)降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

未來(lái),隨著更多的注射劑產(chǎn)品通過(guò)一致性評(píng)價(jià),甚至將越來(lái)越多地納入到帶量采購(gòu)環(huán)節(jié),隨著國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于開(kāi)展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》的發(fā)布,盡快推進(jìn)注射劑一致性評(píng)價(jià)的細(xì)化工作,提升產(chǎn)品質(zhì)量和行業(yè)發(fā)展水平的需求迫在眉睫。

注射劑臨床應(yīng)用案例分析

因?yàn)樽⑸鋭┨厥獾慕o藥途徑,很多產(chǎn)品在臨床用途上也較為特殊,例如急重癥患者用藥(如抗感染用藥品、抗腫瘤藥品),高血壓、糖尿病、終末期腎病等慢病患者用藥,老人、嬰幼兒、妊娠和哺乳期婦女等特殊人群用藥。有些藥物本身同時(shí)還屬于窄治療指數(shù)產(chǎn)品,或復(fù)雜注射劑。從原料藥為復(fù)雜的生物化學(xué)類產(chǎn)品、窄治療指數(shù)類產(chǎn)品、含脂質(zhì)體或微球或微膠束系統(tǒng)的復(fù)雜注射制劑等多個(gè)類型注射劑的臨床應(yīng)用案例,其復(fù)雜性帶來(lái)的潛在高風(fēng)險(xiǎn)得到了充分印證。

抗生素注射劑在臨床使用及療效與多種因素相關(guān),必要時(shí)還需要個(gè)體化用藥方案。抗生素在應(yīng)用于感染性疾病患者時(shí),其臨床治療效果不僅僅取決于藥物本身,更取決于宿主、微生物和藥物之間的復(fù)雜相互作用。疫情期間,人民日?qǐng)?bào)于1月24日發(fā)布的武漢協(xié)和醫(yī)院針對(duì)新冠疫情的最新治療方案中特別聲明,由于不同品牌抗生素的差異較大,醫(yī)院推薦的抗菌藥物明確列出了藥物的商品名。這也意味著,抗生素的使用需更加個(gè)體化,要求醫(yī)生根據(jù)抗生素合理用藥的原則,參考該地區(qū)細(xì)菌流行趨勢(shì)和患者耐藥情況、過(guò)敏反應(yīng)情況,確定給藥方案。并且由于各地細(xì)菌耐藥情況每年都在動(dòng)態(tài)變化,因此對(duì)某一類抗感染藥物的使用量無(wú)法提前準(zhǔn)確預(yù)估。

窄治療指數(shù)(NTIDs)注射劑亦屬于高風(fēng)險(xiǎn)藥物,窄治療指數(shù)藥物通常是指用藥劑量和血藥濃度有小的差異,就可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和(或)藥物不良反應(yīng)的藥物。有國(guó)外研究已發(fā)現(xiàn),NTIDs的不良事件發(fā)生率是非NTIDs的2倍,因此,該類注射劑在臨床使用中需特別注意。多西他賽為典型的NTIDs注射劑,該藥的原研和仿制產(chǎn)品的臨床上的使用表現(xiàn)出了明顯療效差異。加拿大一份回顧性調(diào)查結(jié)果顯示,將原研與仿制多西他賽用于治療乳腺癌患者時(shí),仿制藥的不良反應(yīng)率顯著高于原研藥,這反而延長(zhǎng)了仿制多西他賽組患者的住院時(shí)長(zhǎng)、增加治療不良反應(yīng)的費(fèi)用。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),多西他賽原研與仿制品的療程差異的關(guān)鍵在于,原研藥使用了特殊的微膠束遞藥體系,多西他賽本身為難溶性藥物且細(xì)胞毒性較大,而該微膠束遞藥體系是該藥有效性和安全性的重要支撐。微膠束體系具有技術(shù)層面的復(fù)雜度,仿制品與原研品中存在的一定差異,可能使仿制藥在臨床應(yīng)用中存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此,EMA還出臺(tái)了特定針對(duì)膠束給藥系統(tǒng)注射劑開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)技術(shù)指南,多西他賽仿制藥需要參照EMA相關(guān)要求對(duì)其微膠束組分在溶液中的重要技術(shù)特征進(jìn)行評(píng)定,以保障公眾用藥安全。

生物化學(xué)類的復(fù)雜藥物注射劑,其高度復(fù)雜性為一致性評(píng)價(jià)帶來(lái)技術(shù)挑戰(zhàn)。以低分子肝素注射液為例,其以生物材料為起始原料,經(jīng)化學(xué)工藝制得,特性復(fù)雜的生產(chǎn)工藝直接決定了產(chǎn)品的特性及質(zhì)量,此外,其多糖鏈分子的組成也存在較大的異質(zhì)性?，F(xiàn)有分析技術(shù)無(wú)法對(duì)混合物中每一種多聚糖鏈進(jìn)行測(cè)定,而低分子肝素多糖鏈的不同結(jié)構(gòu)也可影響體內(nèi)的代謝和療效、安全性。由于低分子肝素類藥物所具備的高度復(fù)雜性,在歐盟,這類藥物直接參照生物類似物進(jìn)行評(píng)價(jià)和監(jiān)管;在美國(guó),FDA公布了針對(duì)特定低分子肝素品種的技術(shù)評(píng)價(jià)指南,指導(dǎo)其仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作;在中國(guó),依諾肝素鈉曾被列入2011年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽檢計(jì)劃,隨即國(guó)內(nèi)仿制藥諸多質(zhì)量問(wèn)題被逐漸研究發(fā)現(xiàn),藥監(jiān)機(jī)構(gòu)持續(xù)推進(jìn)該品種的規(guī)范管理,包括中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作,但由于工程浩大,這些工作都尚在進(jìn)行中,中國(guó)目前尚缺乏針對(duì)復(fù)雜的生物化學(xué)類注射劑產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)指南。

對(duì)于一些針對(duì)慢病的注射劑藥物,多方面因素將對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響,其臨床使用的療效表現(xiàn)除了與藥物本身相關(guān),還可能與貯存配送、患者教育等多個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān),而這也就意味著更多臨床應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。以終末期腎病患者進(jìn)行腹膜透析治療為例,患者每天需使用3-4袋腹膜透析液治療,每年藥品用量重達(dá)2.2-2.9噸。而腹膜透析患者年齡、體重、基礎(chǔ)疾病狀況不盡相同,在治療過(guò)程中,需要醫(yī)生根據(jù)患者情況,產(chǎn)品的電導(dǎo)率、滲透壓等特點(diǎn)調(diào)整個(gè)性化的腹透治療方案。腹膜透析治療還高度依賴患者教育和高質(zhì)量產(chǎn)品的持續(xù)供應(yīng),對(duì)于居家患者要進(jìn)行良好的培訓(xùn),確?；颊吣軌蛞?guī)范操作從而得到安全有效的治療,此外,與其他藥品相比,腹膜透析液配送更容易受季節(jié)、天氣、交通等條件的限制,需要依賴成熟的物流配送體系。從這樣的產(chǎn)品特征來(lái)看,若更換產(chǎn)品和服務(wù),可能會(huì)給患者帶來(lái)治療風(fēng)險(xiǎn),甚至威脅患者的生命安全。

合理設(shè)計(jì)注射劑帶量采購(gòu)政策,為患者用藥安全保駕護(hù)航

鑒于注射劑產(chǎn)品臨床使用中高風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜性特點(diǎn),并考慮到整體注射劑行業(yè)質(zhì)量管理水平的提升還在持續(xù)進(jìn)行中,注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作需要合理的政策引導(dǎo)和監(jiān)管。一方面,根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)需要發(fā)布更多針對(duì)特定注射劑品種的技術(shù)指南以給予仿制藥企業(yè)相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo),并據(jù)此后續(xù)開(kāi)展科學(xué)審評(píng)審批;另一方面,需要持續(xù)加強(qiáng)注射劑產(chǎn)品質(zhì)量和藥物警戒系統(tǒng)監(jiān)管以保證藥品安全。高風(fēng)險(xiǎn)注射劑應(yīng)慎重考慮帶量采購(gòu)策略,應(yīng)綜合考慮藥物制劑特點(diǎn),臨床應(yīng)用特點(diǎn),臨床使用反饋等因素,將這些藥物暫緩或者不納入帶量采購(gòu),確保臨床用藥者有足夠的選擇權(quán),使患者得到恰當(dāng)治療。同時(shí)應(yīng)規(guī)范各省對(duì)未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)注射劑開(kāi)展的帶量采購(gòu),原則上應(yīng)設(shè)定質(zhì)量分層,并促進(jìn)各省市之間質(zhì)量分層的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一。(作者:陳昊、房亞清)