中國,除了成為跨國藥企們?nèi)蜃畲笫袌鲋?更基于《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和人口及數(shù)字化等優(yōu)勢,被積極納入其全球研發(fā)和孵化計劃,成為其全球重要的創(chuàng)新基地。

在今天,中國的每一個新生兒,都會在出生24小時內(nèi),免費接種首針乙肝疫苗,并在之后的6個月內(nèi)相繼完成其余兩針的注射,以保護他們在未來不受乙肝病毒的侵害。

但幾乎沒有人知道,這背后隱藏著一段跨越30多年的中外合作史。

2019年9月,在北京東五環(huán)附近一棟已被停用的巨大白色廠房前,一群有著不同膚色的中老年人,閃著淚光擁抱、握手、合影。他們是1989年美國默沙東公司決定將乙肝疫苗技術(shù)轉(zhuǎn)讓給中國的見證者。

當時接近兩年小心翼翼的談判,折射的是處于發(fā)展新階段的中國對改革開放和健康中國建設(shè)的反復摸索,以及跨國藥企對一個從未打過交道的人口大國信用的不斷試探。

時至當下,運用默沙東基因重組技術(shù)生產(chǎn)的乙肝疫苗,依然源源不斷地供應給中國市場,并得到了最廣泛的普及。而中國,除了成為跨國藥企們?nèi)蜃畲笫袌鲋?更基于《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和人口及數(shù)字化等優(yōu)勢,被積極納入其全球研發(fā)和孵化計劃,成為其全球重要的創(chuàng)新基地。中外合作,也遠遠超越了技術(shù)轉(zhuǎn)讓,有了新時代背景下的內(nèi)容和意義。

從試探到合作

上世紀80年代,默沙東研發(fā)出代表當時最高水平的基因重組乙肝疫苗,并在1986年正式投產(chǎn)。1987年,第二代基因重組乙肝疫苗從高危人群擴展到了新生兒的普遍接種。

而在當時的中國,據(jù)中國工程院院士、北京大學病原生物學教授莊輝介紹,1979年和1992年進行了兩次全國血清流行病學調(diào)查,分別覆蓋27.7萬多人和6.7萬多人,結(jié)果顯示一般人群的乙肝表面抗原流行率是9.75%,5歲以下的兒童是9.67%,屬于世界衛(wèi)生組織定義的高感染地區(qū)(高于8%)。由此估算,當時中國約有1.2億個被乙肝病毒感染的患者,其中有3000萬～4000萬是通過母嬰傳播感染的。

疫苗被列為防治乙肝的最佳應對辦法。1986年,由北京生物制品研究所等單位研發(fā)的血源乙肝疫苗投產(chǎn)。時任該所所長、中國工程院院士趙鎧回憶稱,血源疫苗雖有效,但它以病毒感染者的血漿為原料,有污染環(huán)境、傷害生產(chǎn)人員等風險;長期、大量從人體采血,既損害健康,也無法保障穩(wěn)定供應。也就是說,這種疫苗不具備工業(yè)化、標準化生產(chǎn)的條件。

1987年,趙鎧等專家向原衛(wèi)生部建議,考慮引進默沙東的乙肝疫苗。1988年,經(jīng)過數(shù)次論證,中方組建代表團,開始了與默沙東的談判。

盡管這時距離改革開放已近十年,但西安楊森、百時美施貴寶等第一批進入中國的跨國藥企才剛剛開始耕耘中國市場,因此,中方與默沙東的接觸充滿著相互試探。當時國內(nèi)有聲音表示,與其將錢給外國人,不如繼續(xù)支持國內(nèi)研究;而據(jù)當時擔任這一合作項目美方翻譯的武阿妹回憶,默沙東對中方也滿是質(zhì)疑:這個此前從未打過交道的國家值得信任嗎?他們會不會將疫苗私銷別國?他們的技術(shù)力量能否保障產(chǎn)品質(zhì)量?

經(jīng)過兩年多的談判,在大眾健康和公司盈利不能兩全的情況下,默沙東時任CEO羅伊·瓦杰洛斯毅然決定,以中國當時能承受的成本價格,向中國轉(zhuǎn)讓基因重組乙肝疫苗技術(shù),同時負責指導和培訓中國科學家和工程師在北京、深圳組建乙肝疫苗生產(chǎn)車間,以確保中國生產(chǎn)的乙肝疫苗的質(zhì)量。1989年9月11日雙方正式簽約時,瓦杰洛斯預言,這個項目將幫助中國在50年后消滅乙肝。

1993年,北京生物制品研究所的重組酵母乙肝疫苗車間正式投產(chǎn)。9年以后,中國已經(jīng)可以為所有新生兒提供免費的乙肝疫苗。中國新生兒及時接種首劑乙肝疫苗的比例,1992年為22%,2013年達到91%。

2006年,中國進行了第三次全國血清流行病學調(diào)查,覆蓋8.1萬多人,結(jié)果顯示,一般人群的乙肝表面抗原流行率下降到7.18%,5歲以下的兒童乙肝表面抗原流行率更是驚人地下降到0.96%;2014年進行的第四次調(diào)查中,后者的數(shù)據(jù)下降到0.32%,是乙肝疫苗普遍接種之前的三十分之一。

“在這個商業(yè)決策中我們沒有盈利;默沙東培訓中國工程技術(shù)人員以及派遣默沙東員工到中國的費用,已經(jīng)超過了(轉(zhuǎn)讓費用的)這個數(shù)目。為什么這么做?因為這是一件正確的事!我認為這是默沙東公司在20世紀做得最好的商業(yè)決策之一,雖然沒有利潤,但它有望拯救的生命數(shù)量超過了默沙東曾經(jīng)做過的任何事。”瓦杰洛斯在接受媒體采訪時說。

也正是因為這次轉(zhuǎn)讓,1992年,默沙東決定進軍中國,總部設(shè)在上海,同時在北京設(shè)有研發(fā)中心,并在杭州設(shè)廠,開始大力拓展中國市場。2005年,默沙東基金會與中國原衛(wèi)生部簽署了《艾滋病綜合防治項目諒解備忘錄》,在中國探索因地制宜的艾滋病綜合防治模式。2012～2019年,默沙東共有超過28個新藥和疫苗以及新適應癥在中國獲批,涵蓋了多個疾病領(lǐng)域。從2018年起,默沙東又將目標瞄準了丙肝,發(fā)起了“從乙肝到丙肝”的公共衛(wèi)生健康傳播項目。

其實,將創(chuàng)新藥引入中國,是大部分跨國藥企在中國開拓市場的起始方式和主要盈利模式。據(jù)中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(RDPAC)的數(shù)據(jù),2016～2020年間,中國累計上市了200種新藥,其中80%來自外資創(chuàng)新藥企。從大眾熟悉的達克寧、息斯敏,到被稱為“抗癌神藥”的PD-1,致力于不斷研發(fā)創(chuàng)新藥的跨國藥企,通過像乙肝疫苗這樣的創(chuàng)新產(chǎn)品,在中國搭建起了全面服務中國患者、應對各種疾病的全面解決方案,為《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》的實現(xiàn)貢獻著卓越的力量。

從研發(fā)到孵化

“這是一次‘雙向升級’!”在談及2021年即將在上海建成的阿斯利康全球研發(fā)中國中心時,阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國際業(yè)務及中國總裁王磊興奮地對《環(huán)球》雜志記者表示。

“2019年,我們在第二屆中國國際進口博覽會(下稱進博會)期間,宣布與上海市政府戰(zhàn)略合作再升級,將現(xiàn)有的阿斯利康上海研發(fā)平臺升級為全球研發(fā)中國中心。2020年在第三屆進博會上,這一中心正式揭牌。”王磊介紹到,“未來這一中心將從開展中國確證性研究支持新藥上市工作,向更早期的研發(fā)擴展,并不斷利用生物分析、轉(zhuǎn)化醫(yī)學、人工智能、大數(shù)據(jù)等多個領(lǐng)域的發(fā)展,助力全球新藥研發(fā),未來五年將助推近50個新藥及新適應癥在中國獲批上市。”

所謂“雙向升極”,在王磊看來,一方面是指中國新藥的研發(fā)實力和戰(zhàn)略意義在阿斯利康全球地位將得到進一步提升,在全球新藥開發(fā)決策層面中國將擁有更高的話語權(quán),更好地代表中國患者的需求,另一方面是指在中國進行的早期藥物研發(fā)也同樣會考慮海外市場的需求,讓中國開發(fā)孵化的創(chuàng)新藥物更好地服務全球患者。

而作為阿斯利康全球研發(fā)中國中心硬件配套設(shè)施之一的生物分析實驗室,建成后更是會成為跨國藥企首個在中國運營的、針對創(chuàng)新生物療法的生物分析實驗室,它不僅會鏈接國內(nèi)外生物分析方法,還將自主開發(fā)及驗證相關(guān)的生物分析方法用于試驗藥物、抗藥抗體、中和抗體等檢測,以支持阿斯利康創(chuàng)新類靶向生物藥物在中國及全球研發(fā)項目的順利推進。

除了上海,阿斯利康近幾年來連續(xù)在無錫和杭州成立了國際生命科學創(chuàng)新園,聚集制藥、診斷、器械、數(shù)字化和平臺服務相關(guān)的創(chuàng)新企業(yè),致力于為這些企業(yè)打造一個深耕中國市場、鏈接全球市場的最佳平臺。無錫園區(qū)已經(jīng)吸引了30多家海內(nèi)外企業(yè)入駐,如迪安診斷和泰格醫(yī)藥合資成立的中心實驗室觀合醫(yī)藥,就可以為生物標志性研究等提供一站式中心實驗室解決方案。

隨著中國成為全球第二大經(jīng)濟體和全球第二大醫(yī)藥消費市場,中國在世界健康事業(yè)的發(fā)展中扮演著越來越重要的角色,其科研和創(chuàng)新實力已不容小覷。而近些年來從“三報三批”的復雜申報制度到《藥品注冊管理辦法》取消進口藥在國內(nèi)研發(fā)申報的多項限制,再到允許利用國際多中心研究臨床數(shù)據(jù)直接獲批在中國上市,監(jiān)管部門力圖把中國新藥上市調(diào)整到全球一致,甚至比國外領(lǐng)先一步。2017年,中國正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)成員,標志著中國藥物監(jiān)管和審批體系都在努力和國際標準接軌;一年后,中國又進一步成為ICH管理委員會成員,意味著中國不僅是國際藥物研發(fā)規(guī)則的執(zhí)行者,也具備了參與國際化規(guī)則制定的資格。

為此,從本世紀初就開始重新審視中國市場在全球開發(fā)策略中扮演角色和貢獻權(quán)重的跨國藥企,逐漸從以注冊新藥實現(xiàn)上市銷售為目的,轉(zhuǎn)化為將中國列為與歐美地區(qū)同步開展創(chuàng)新藥物研發(fā)的創(chuàng)新基地。擁抱中國日漸開放的審批政策,跨國藥企們不僅見證了創(chuàng)新藥在中國獲批上市時間與全球逐漸同步,其在華研發(fā)中心也成為全球創(chuàng)新藥研發(fā)的重要組成部分,并因此培養(yǎng)了大批中國本土醫(yī)學人才,孵化了諸多生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)業(yè)態(tài)。

“從最初的藥品銷售,到包括研究、開發(fā)、生產(chǎn)、營銷在內(nèi)完整產(chǎn)業(yè)價值鏈的布局和升級,扎根中國的27年間,羅氏以實際行動兌現(xiàn)在中國的長期承諾,致力于把上海打造成繼巴塞爾和舊金山后的全球第三大戰(zhàn)略中心。”羅氏制藥中國總裁周虹在接受《環(huán)球》雜志記者專訪時表示。

據(jù)她介紹,2004年,羅氏制藥成為第一個在上海獨資建立研發(fā)中心的跨國藥企,不久后追加投資8.63億元人民幣將其升級為羅氏上海創(chuàng)新中心。該創(chuàng)新中心的研發(fā)團隊覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)到早期開發(fā)的所有職能,現(xiàn)有科研人員約200名,95%以上都是中國本土科學家,產(chǎn)生發(fā)明專利271件,其中144件已經(jīng)在中國、美國、歐盟或日本獲得專利授權(quán)。同時,作為羅氏全球乙肝藥物的研發(fā)基地,羅氏上海創(chuàng)新中心參與了4款正處于國內(nèi)外臨床試驗階段的治療乙肝的創(chuàng)新藥物研發(fā),并領(lǐng)導了部分全球臨床開發(fā)項目。

周虹表示,隨著中國將生物醫(yī)藥列為戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè),以及中國政府對醫(yī)藥創(chuàng)新的大力扶持,創(chuàng)新藥獲批速度大大加快,中國本身也正在成為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的熱土,中國研發(fā)新藥數(shù)量的全球貢獻率已達7.8%。2018年,羅氏一款治療ALK陽性非小細胞肺癌創(chuàng)新藥安圣莎,在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲批后僅僅用了9個月,就在中國獲批;2020年,羅氏一線治療肝細胞癌的聯(lián)合治療方案——泰圣奇聯(lián)合安維汀(T+A)用于一線治療不可切除肝細胞癌的免疫聯(lián)合治療方案,再一次加速來到中國,只比美國晚了5個月,甚至早于歐洲。“我們深刻感受到,創(chuàng)新藥正加速來到中國,甚至在不久的將來,可以做到在中國首發(fā)。”

同樣積極探索在中國研發(fā)合作機遇的諾和諾德,早在1997年就成立了中國研發(fā)中心。2019年3月,研發(fā)中心建立了INNOVO開放創(chuàng)新平臺,旨在攜手最具活力的中國本土創(chuàng)新力量,搭建醫(yī)藥開放創(chuàng)新合作的新生態(tài),為中國及全球的研發(fā)管線做出貢獻。目前,INNOVO平臺下已有近20個項目,大多與來自國內(nèi)的高校科研院所和初創(chuàng)公司合作,合作科研項目涵蓋了多個領(lǐng)域,包括糖尿病、肥胖癥、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、人工智能輔助的新藥研發(fā)以及技術(shù)探索。

2020年,諾和諾德又啟動了“中國同創(chuàng)2.0”項目,旨在與中國醫(yī)藥創(chuàng)新力量一起,提高本土醫(yī)藥創(chuàng)新能力,助力中國躋身全球醫(yī)藥創(chuàng)新第一梯隊。通過該項目,計劃2025年前能有10款新產(chǎn)品在中國上市,此后90%的新藥中國與全球同步提交申請。“這一項目是諾和諾德在全球市場及中國市場長期規(guī)劃的結(jié)果,體現(xiàn)了我們以‘中國為重’的研發(fā)戰(zhàn)略。”諾和諾德全球高級副總裁兼大中國區(qū)總裁周霞萍告訴《環(huán)球》雜志記者。

從數(shù)字化到“走出去”

今年剛滿50歲的李南(化名)在2021年跨年之際默默許愿,但愿她新的一年里能百病全消,健健康康。2019年,居住于甘肅省甘南藏族自治州的她查出患有結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑,奔波輾轉(zhuǎn)了多個醫(yī)院,但治療效果非常糟糕,癥狀不僅沒有得到緩解,而且新發(fā)多個結(jié)節(jié)。

苦惱的她在新年后的1月14日來到家門口的甘南州人民醫(yī)院,聽醫(yī)護人員介紹,就在2020年12月,西安交通大學第一附屬醫(yī)院互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院甘南分院正式啟動,在西安楊森的捐助下,目前當?shù)鼗颊呖梢悦赓M通過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院平臺,向西安交大一附院發(fā)起問診。半信半疑的她下載了相關(guān)App,并向交大一附院醫(yī)生發(fā)起了問診,兩小時后,周佳醫(yī)生接診,并為李南聯(lián)系了在一附院的病理檢查。不久后,到達一附院的李南被順利收治入院,目前正在積極治療中。

“西安交通大學互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院甘南分院是西安交大一附院與西安楊森在互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療領(lǐng)域戰(zhàn)略合作的切實落地,旨在發(fā)揮互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康技術(shù)優(yōu)勢,共同探索利用互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康以及遠程醫(yī)療服務的模式帶動中西部地區(qū)醫(yī)療發(fā)展,實現(xiàn)優(yōu)勢醫(yī)療資源下沉,優(yōu)化患者轉(zhuǎn)診路徑,用數(shù)字化手段提升邊遠地區(qū)的醫(yī)療服務水平,拓展醫(yī)院醫(yī)療服務輻射范圍,助力中國‘健康扶貧’戰(zhàn)略目標。”西安楊森制藥有限公司總裁安思嘉這樣向《環(huán)球》雜志表示。

截至1月底,已有超過500名當?shù)鼗颊咴贏pp上完成了注冊以及實名認證,累計發(fā)起460條人次的咨詢訂單,80余位來自交大一附院和甘南州人民醫(yī)院的醫(yī)生在線上為患者提供免費咨詢服務。按照計劃,截至2021年年底,將有1萬名當?shù)鼗颊呖梢酝ㄟ^西安交通大學第一附屬醫(yī)院甘南分院接受免費的問診和咨詢。

大數(shù)據(jù)和數(shù)字化的新浪潮不斷推動著醫(yī)療健康行業(yè)的創(chuàng)新與變革。像西安楊森這樣積極擁抱數(shù)字化的跨國藥企,不在少數(shù)。2019年8月,全球管理咨詢公司麥肯錫發(fā)布報告《破解成蝶:中國醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)型之路》,認為中國現(xiàn)已成為全球數(shù)字發(fā)展的“領(lǐng)頭羊”,在中國數(shù)字化的發(fā)展過程中,有4個方面的因素將起到至關(guān)重要的推動作用:一是中國政府正加大對數(shù)字化醫(yī)療的支持力度,《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》、互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康、醫(yī)療大數(shù)據(jù)管理標準等政策落地實施,將為數(shù)字化醫(yī)療健康生態(tài)系統(tǒng)打下基礎(chǔ);二是醫(yī)患雙方對于信息獲取、服務質(zhì)量和行醫(yī)就醫(yī)體驗要求不斷加碼,將從需求端持續(xù)推動數(shù)字化在醫(yī)療領(lǐng)域的滲透;三是騰訊、阿里等科技巨頭切入數(shù)字醫(yī)療市場;四是各大跨國藥企、本土藥企在積極尋求與科技公司合作,以滿足醫(yī)療體系中各方的需求。

新冠肺炎疫情的到來,使得互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療需求持續(xù)激增,互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療服務向“戰(zhàn)略必需”方向發(fā)展,在華跨國藥企積極利用中國的數(shù)字技術(shù)發(fā)展優(yōu)勢,開啟了全新的治療思路和模式。2020年年初,諾和諾德成立“數(shù)字化健康團隊”,當年2月上線“糖尿病藥店便民地圖”“血友病藥店便民地圖”,方便疫情期間患者及時獲得救命的胰島素等藥品,2021年年初又為糖友打造了智能小程序“諾和關(guān)懷”,致力于成為糖尿病患者的“智能助手”及醫(yī)生的“院外幫手”;2020年8月,葛蘭素史克與銀川市衛(wèi)生和健康委員會簽署戰(zhàn)略合作,開展銀川市呼吸慢病管理建設(shè),致力于打造全國首個慢阻肺數(shù)字化生態(tài)管理系統(tǒng);疫情期間,靈北制藥的靈北學院推出32個關(guān)于抑郁癥、帕金森癥等病的在線培訓課程,吸引了4900名醫(yī)生參加;2020年第三屆進博會期間,阿斯利康與高瓴創(chuàng)投簽署關(guān)于互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的合作協(xié)議……

麥肯錫在上面所提到的報告里指出,未來3～5年,數(shù)字化升級將全方位引領(lǐng)全球醫(yī)療企業(yè)的革命,線上醫(yī)院和網(wǎng)售處方藥會成為患者就醫(yī)買藥的新常態(tài),領(lǐng)先的數(shù)字醫(yī)療公司會將中國開發(fā)出的數(shù)字化創(chuàng)新方案帶向全球。

麥肯錫的這一預言已經(jīng)變成現(xiàn)實。2016年,無錫市兒童醫(yī)院在阿斯利康及其合作伙伴呼吸衛(wèi)士的支持下,成立了新型兒童霧化中心。這是基于物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的兒童呼吸治療解決方案,通過一站式霧化流程和智能霧化系統(tǒng),霧化噪音降低,高清顯示屏播放的動畫和科普短片能讓患兒在接受霧化治療時注意力集中,大大提高患兒霧化治療的依從性。如今,這一新型兒童霧化室已經(jīng)走上了“一帶一路”,2020年年底已在印度尼西亞、越南、埃及、沙特阿拉伯、烏克蘭等國家和地區(qū)建成了逾1800個。

2017年,阿斯利康還在中國攜手跨界合作伙伴成立了中國健康物聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)新中心,推出由阿斯利康支持打造的十四大診療一體化全病程管理解決方案,并在全國6100家醫(yī)院落地,其中部分方案已走向全球多個國家和地區(qū);2020年第三屆進博會上,阿斯利康與艾德生物達成合作,雙方將在新加坡、埃及、俄羅斯、巴西等“一帶一路”沿線國家和地區(qū)展開更廣泛的合作,探索并推廣與前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等癌癥相關(guān)生物標志物檢測。同時,阿斯利康也將與廣州萬孚加強雙方在前列腺癌PSA早篩早診方面的國際合作推廣,探索前列腺癌全病程管理在包括亞洲、中美洲及拉丁美洲,中東及非洲部分國家和地區(qū)的國際發(fā)展之路。目前,雙方已于2020年年底在拉丁美洲地區(qū)完成了15000人次PSA篩查,并將于2021年在全球合作國家完成超過30萬例。

“本著‘引進來,走出去’的愿景,作為跨國企業(yè),阿斯利康積極發(fā)揮橋梁作用,利用全球創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)資源,協(xié)力將中國創(chuàng)新的醫(yī)療解決方案和模式帶到國際上,擴大中國醫(yī)療創(chuàng)新在國際上的影響力,讓中國的創(chuàng)新造福世界的患者。”王磊說,“當前,全球疫情和世界經(jīng)濟形勢仍然嚴峻復雜。作為一家跨國企業(yè),阿斯利康欣喜地看到中國政府始終堅持擴大開放,秉持合作共贏理念,著力打造市場化、法治化、國際化營商環(huán)境,完善公平競爭環(huán)境,這為包括阿斯利康在內(nèi)的全球客商創(chuàng)造了更多的機遇。未來,阿斯利康等跨國企業(yè)期待享受到更低的關(guān)稅水平、更短的負面清單、更便利的市場準入、更透明的市場規(guī)則以及更有吸引力的營商環(huán)境,這些都將極大提振外資企業(yè)持續(xù)深耕中國市場、跨國藥企助力《‘健康中國2030’規(guī)劃綱要》實現(xiàn)的信心和決心。”(本文轉(zhuǎn)載自《環(huán)球》雜志，記者：樂艷娜)