赫基侖賽注射液是中國(guó)全自主創(chuàng)新的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品,擁有全球獨(dú)特的CD19 scFv(HI19a)結(jié)構(gòu)和國(guó)際領(lǐng)先的生產(chǎn)制造工藝,在治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r B-ALL)關(guān)鍵性臨床研究中展示出持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴(yán)重性:

1、持久的高緩解率:總體緩解率(ORR)達(dá)82.1%,中位隨訪9.3個(gè)月時(shí),中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)尚未達(dá)到。在3個(gè)月時(shí)仍緩解的患者中,1年時(shí)預(yù)計(jì)有80%患者在持續(xù)緩解中。無(wú)論是否后續(xù)接受造血干細(xì)胞移植,均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長(zhǎng)期生存獲益。

2、顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴(yán)重性:3級(jí)及以上細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)發(fā)生率為10.3%;3級(jí)及以上免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)發(fā)生率為7.7%,無(wú)非預(yù)期靶向CD19 CAR-T治療導(dǎo)致的不良事件發(fā)生。

3、持久的高緩解率和安全性明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療手段,是治療成人r/r B-ALL 的重大突破。

北京時(shí)間2022年12月12日,在第64屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上,合源生物科技(天津)有限公司(以下簡(jiǎn)稱:合源生物)首次向全球公布赫基侖賽注射液(擬定)(CNCT19細(xì)胞注射液,Inaticabtagene Autoleucel)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r B-ALL)關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù),由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)王迎教授以口頭報(bào)告的形式進(jìn)行大會(huì)匯報(bào)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)王迎教授ASH年會(huì)報(bào)告現(xiàn)場(chǎng)

Oral Presentation (#0660):

Sustained Remission and Decreased Severity of CAR T-Cell Related Adverse Events: A Pivotal Study Report of CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) Treatment in Adult Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R B-Cell ALL) in China

研究設(shè)計(jì)

該項(xiàng)研究是一項(xiàng)單臂、開放、多中心的關(guān)鍵性注冊(cè)臨床研究,由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)王建祥教授擔(dān)任主要研究者,在全國(guó)10家臨床中心開展,主要評(píng)估赫基侖賽注射液用于治療成人r/r B-ALL患者的有效性和安全性。入組患者在清淋(環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱)預(yù)處理后接受赫基侖賽細(xì)胞注射液?jiǎn)未屋斪?目標(biāo)劑量為0.5×108(±20%)CAR-T陽(yáng)性細(xì)胞。主要研究終點(diǎn)為經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的赫基侖賽回輸后3個(gè)月時(shí)的總體緩解率(ORR),包括完全緩解(CR)和血細(xì)胞不完全恢復(fù)的完全緩解(CRi)。次要研究終點(diǎn)包括3個(gè)月內(nèi)總體緩解率(ORR)、微小殘留病陰性率(MRD-)、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)、和總生存期(OS)。

入組患者基線特征

截至2022年9月27日,39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基侖賽注射液回輸,細(xì)胞產(chǎn)品制備成功率100%,入組患者包含多項(xiàng)預(yù)后不良特征:

●難治患者比例高:32例(82.1%)患者為難治B-ALL患者,29例(74.3%)患者既往接受過≥2線抗B-ALL的標(biāo)準(zhǔn)治療,7例(17.9%)患者既往接受過造血干細(xì)胞移植。

●腫瘤負(fù)荷高:24例(61.5%)患者骨髓原始幼稚淋巴細(xì)胞比例>50%,13例(33.3%)患者骨髓原始幼稚比例>75%。

●攜帶與ALL預(yù)后不良密切相關(guān)的異?；?25例(64.1%)患者攜帶至少一種與ALL預(yù)后不良密切相關(guān)的基因異常,包括BCR-ABL融合基因陽(yáng)性、TP53缺失、MLL重排、IKZF1基因缺失、E2A-PBX1融合基因陽(yáng)性等。

研究結(jié)果

赫基侖賽注射液在治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r B-ALL)關(guān)鍵性臨床研究中顯示出:

●總體緩解率高且達(dá)深度緩解:

■3個(gè)月內(nèi)的總體緩解率(ORR)高:在39例接受赫基侖賽注射液回輸?shù)幕颊咧?有32例患者達(dá)到緩解,3個(gè)月內(nèi)的ORR為82.1%(95%CI:66.47, 92.46)。

■3個(gè)月時(shí)的總體緩解率(ORR)高:在39例接受赫基侖賽注射液回輸?shù)幕颊咧?經(jīng)IRC評(píng)估有25例患者達(dá)到緩解,3個(gè)月時(shí)的ORR為64.1%(95%CI:47.18, 78.80)。

■CR(完全緩解)率高:32例3個(gè)月內(nèi)獲得ORR的患者中,26例為CR, CR率達(dá)66.7%(26/39)。25例3個(gè)月時(shí)獲得ORR的患者中,20例為CR,CR率達(dá)51.3%(20/39)。

■MRD陰性率高:3個(gè)月時(shí)和3個(gè)月內(nèi)達(dá)CR或CRi患者中MRD陰性率分別為92.0%和100%。

表1:有效性數(shù)據(jù)總結(jié)

●緩解持久穩(wěn)定,長(zhǎng)期生存獲益:

接受赫基侖賽注射液治療后,達(dá)到緩解(CR/CRi)的患者,顯示出可獲得持久的緩解(DOR),延長(zhǎng)的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)和總生存期(OS)。對(duì)于回輸后3個(gè)月時(shí)仍處于CR/CRi的患者(N=25),其DOR、RFS和OS顯示出進(jìn)一步延長(zhǎng)趨勢(shì)。后續(xù)是否接受移植對(duì)于DOR、RFS和OS無(wú)明顯影響,即患者后續(xù)無(wú)論是否接受移植,均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長(zhǎng)期生存獲益。

● 緩解持續(xù)時(shí)間(DOR):

■中位隨訪9.3個(gè)月(1.6-19.0個(gè)月),中位DOR未達(dá)到,預(yù)計(jì)12個(gè)月DOR率為66.7%,3個(gè)月時(shí)達(dá)到CR/CRi患者中12個(gè)月DOR率達(dá)80%;

■至數(shù)據(jù)截止日,在無(wú)后續(xù)造血干細(xì)胞移植的情況下,最長(zhǎng)持續(xù)緩解時(shí)間已超過18個(gè)月,患者仍處于持續(xù)緩解中,并且在體內(nèi)可檢測(cè)到赫基侖賽細(xì)胞長(zhǎng)期存續(xù)。

圖1:DOR泳池圖

●無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)與總生存期(OS):

■中位隨訪8.0個(gè)月(1.2-19.0個(gè)月),中位RFS和OS均未達(dá)到;

■3個(gè)月內(nèi)達(dá)到CR/CRi患者中(N=32),預(yù)計(jì)12個(gè)月RFS率和OS率分別達(dá)64.4%和72.0%;

■3個(gè)月時(shí)達(dá)到CR/CRi患者中(N=25),預(yù)計(jì)12個(gè)月RFS率和OS率分別為80.0%和85.6%。

圖2:RFS KM生存曲線

圖3:OS KM生存曲線

●安全性優(yōu)異,展現(xiàn)出顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴(yán)重性

■在39例受試者中,33例(84.6%)受試者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),大部分為1~2級(jí)CRS,僅4例(10.3%)受試者為3級(jí)及以上CRS;

■在39例受試者中,4例(10.3%)受試者發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS),僅3例(7.7%)受試者發(fā)生3級(jí)及以上ICANS;

■所有≥3級(jí)CRS和ICANS均得到緩解,無(wú)CRS/ICANS相關(guān)死亡事件發(fā)生;

■無(wú)非預(yù)期靶向CD19 CAR-T治療導(dǎo)致的不良事件發(fā)生。

白血病是最常見的血液腫瘤之一,中國(guó)白血病發(fā)病率約為每年6.21/10萬(wàn)[1],美國(guó)白血病年發(fā)病率約為12.9/10萬(wàn)[2]。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)約占所有白血病的15%,其中B淋巴細(xì)胞型-ALL(B-ALL)約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復(fù)發(fā)率高,約60%的患者最終會(huì)進(jìn)展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者預(yù)后極差,嚴(yán)重危及生命,臨床缺乏有效治療手段,生存期僅2-6個(gè)月,中國(guó)患者近30年生存無(wú)顯著改善,存在巨大的未被滿足的臨床需求,急需新的有效治療延長(zhǎng)患者的生存和提高患者生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)尚未有治療成人r/r B-ALL的CAR-T產(chǎn)品獲批上市。

[1] Cancer incidence and mortality in China, 2016

赫基侖賽注射液的主要研究者、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)副所院長(zhǎng)、國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王建祥教授表示:

“赫基侖賽注射液在治療成人r/r B-ALL患者的關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)令人振奮,顯示出高緩解率、深度緩解且持久穩(wěn)定、并為患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益,展現(xiàn)了顯著的臨床價(jià)值,將改寫中國(guó)成人r/r B-ALL患者治療現(xiàn)狀。我們期待赫基侖賽注射液的早日獲批上市,以滿足中國(guó)乃至全球r/r B-ALL巨大未被滿足的臨床需求。同時(shí),再次感謝赫基侖賽細(xì)胞注射液研發(fā)團(tuán)隊(duì)、臨床研究者團(tuán)隊(duì)、尤其是受試患者為之付出的努力!”

合源生物首席執(zhí)行官CEO呂璐璐博士表示:

“赫基侖賽注射液在已開展的r/r B-ALL 的臨床研究中已治療了超過100例中國(guó)患者,這也是迄今最大規(guī)模的中國(guó)患者人群CD19 CAR-T臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)積累。在成人r/r B-ALL關(guān)鍵性臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)的基礎(chǔ)上,我們也已啟動(dòng)了兒童及青少年人群的注冊(cè)臨床研究,以實(shí)現(xiàn)赫基侖賽注射液在急性淋巴細(xì)胞白血病領(lǐng)域的全面領(lǐng)先布局。同時(shí),我們也在積極推動(dòng)源自中國(guó)的CD19 CAR-T走向全球,赫基侖賽注射液已獲得美國(guó)FDA治療急性淋巴細(xì)胞白血病的孤兒藥資格認(rèn)定,即將向FDA提交IND申請(qǐng),期待為中國(guó)和全球患者帶去更多治療選擇和希望!”