生物仿制藥無疑是近年來醫(yī)藥界的一個熱點。一方面，近年來全球生物制藥市場發(fā)展迅速，呈現(xiàn)出高速增長的態(tài)勢，預計到2020年生物藥所占市場份額將超過1/3。另一方面，生物藥品的治療費用普遍較為高昂，業(yè)內(nèi)希望能有一些價格更低廉的仿制產(chǎn)品替代原研藥以降低日益高企的醫(yī)療開支。

隨著《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》等政策的陸續(xù)出臺，國內(nèi)生物仿制藥政策逐步得以完善，生物仿制藥將獲得更多機會。

政策逐步完善

從理論上講，應該將生物仿制藥稱為“生物類似藥”。因為生物藥品具有特殊性，不可能仿制出完全相同的產(chǎn)品?；幩捎玫纳锏刃则炞C仿制藥的方式，對于生物仿制藥并不可行。

此外，從申報注冊和臨床使用上，生物仿制藥都存在一定的問題。按照傳統(tǒng)的藥品管理辦法，生物仿制藥的申報上市從流程上與新藥并無差異，這無疑加大了申報的難度；同時，生物仿制藥在臨床使用上也不能像化藥那樣仿制藥直接替代原研藥。

政策因素是阻礙國內(nèi)生物仿制藥發(fā)展的一大問題。從宏觀層面，國家一直支持生物仿制藥的發(fā)展；但在具體層面，中國卻缺乏類似歐盟的較為完善的生物仿制藥實施細則。

由此，盡管中國實際已經(jīng)上市了一系列生物仿制藥，但大部分都是采用新藥模式獲批的品種。

最新于今年3月CFDA出臺的《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》屬于一個承上啟下的政策。一方面，該原則較早期的支持政策更為清晰，尤其是對生物仿制藥的申報注冊明確了要求，包括參照藥的定義和選擇、臨床試驗的減免、相似性和有效性的評價標準；但另一方面，指導原則還需要細則來細化。

此外，臨床使用能否替換、醫(yī)保執(zhí)行情況等，更關乎產(chǎn)品的市場未來，還需要國家衛(wèi)計委、人社部等相關部門逐步完善。

哪些品類值得期待

類似于歐美發(fā)達國家，近年來國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也發(fā)展迅猛，我國生物藥產(chǎn)值在醫(yī)藥總產(chǎn)值中的比重從2006年的不到8%升至2014年的20%左右。與化學藥相似，國內(nèi)生物藥市場也基本被仿制藥占據(jù)。相較于自主專利產(chǎn)品，國內(nèi)生物仿制藥發(fā)展時間更長，從1989年第一個重組蛋白質藥物產(chǎn)品開始，我國生物仿制藥已有多年歷史。

不過，國內(nèi)的生物仿制藥與國外有所不同。前期由于國內(nèi)生物產(chǎn)品專利管理體系不完善，EPO、G-CSF、重組人胰島素、重組干擾素都是在專利未到期即獲批上市，且以新藥模式申報。

根據(jù)2014年樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)，有9個品種的生物仿制藥有較大的市場規(guī)模，分別為：重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、甘精胰島素（Insulin Glargine）、重組人促紅細胞生成素（EPO）、重組人胰島素（rh-insulin）、重組人白細胞介素-11（rhIL-11）、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（etanercept）、重組人白細胞介素-2（rhIL-2）、重組人生長激素（rhGH）、重組人干擾素α-2b。

此前筆者在《醫(yī)藥經(jīng)濟報》發(fā)表的“生物仿制藥黃金時代隱憂猶存”一文中提出，我國生物仿制藥發(fā)展需要回答兩個基本問題：一是臨床等效和可替換性問題，二是產(chǎn)業(yè)化和成本優(yōu)勢問題。

《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》和后續(xù)的實施細則陸續(xù)實施后，對市場總體將出現(xiàn)利好的趨勢。從總體來看，相比于征求意見稿，指導原則對于生物仿制藥的審評更靈活，故生物仿制藥的開發(fā)難度將會降低，這必然會鼓勵更多國內(nèi)制藥企業(yè)進入該領域，或增加生物產(chǎn)業(yè)的投資。尤其是抗體類、融合蛋白類藥物，原有的政策仿制與新藥無明顯差異，開發(fā)投入巨大，制藥企業(yè)對是否進入比較猶豫。

新的政策出臺后，國內(nèi)將出現(xiàn)新的生物仿制藥申報熱潮和生物藥產(chǎn)業(yè)投資熱潮。對于甘精胰島素、聚乙二醇重組人干擾素α-2b在內(nèi)的仿制難度相對較小的品種，扎堆仿制的風險需要警惕。而對于阿達木單抗、貝伐珠單抗等品種，由于在仿制和產(chǎn)業(yè)化上都有更高的要求，這些產(chǎn)品的生物仿制藥更具機會。

延伸>>>

樣本醫(yī)院九大品種掃描

NO.1 粒細胞集落刺激因子

標桿：津優(yōu)力（石藥集團）

亮點：長效化

粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是1991年美國安進研制上市的生物制品，該藥臨床上主要用于放化療后導致的粒細胞減少癥，目前美國G-CSF市場依然被安進占據(jù)。

G-CSF國內(nèi)最早于1996年由杭州九源基因仿制上市，2014年G-CSF樣本醫(yī)院銷售額達到7.1億元，市場被數(shù)十家企業(yè)瓜分，其中山東齊魯?shù)?ldquo;瑞白”占據(jù)超過4成的份額，此外麒麟鯤鵬的“惠爾血”市場份額也較大。

G-CSF的長效化一直是產(chǎn)品的研究方向，2011年石藥集團下屬百克生物的聚乙二醇化G-CSF（津優(yōu)力）獲準上市。G-CSF經(jīng)PEG修飾后，其血漿半衰期延長（達47小時）、免疫原性降低、生物利用度提高、穩(wěn)定性增強、安全性更高。該產(chǎn)品銷售增速較快，2014年樣本醫(yī)院銷售額已經(jīng)達到1200多萬元。

NO.2 甘精胰島素標桿：長秀霖（甘李藥業(yè)）

亮點：自主專利

甘精胰島素屬于胰島素類似物。與傳統(tǒng)胰島素相比，甘精胰島素作用時間更長，可持續(xù)覆蓋全天24小時，而且平穩(wěn)，無明顯高峰或低谷。

臨床上以甘精胰島素為代表的長效胰島素已經(jīng)形成取代單組分胰島素的趨勢，2014年樣本醫(yī)院甘精胰島素銷售額約為4.3億元，同比增長19%，而同期重組人胰島素市場還有所降低。

甘精胰島素最早于2000年在美國獲批上市，原研方為賽諾菲，商品名為來得時。2002年來得時進入中國。

2005年，來得時的生物仿制藥長秀霖獲批上市。該品與一般生物仿制藥不同，其具有自主專利，生產(chǎn)企業(yè)為甘李藥業(yè)。盡管仿制藥市場份額還較小，僅占18%，但增速較原研藥更快，2013年市場增速達到27%。

NO.3 重組人紅細胞生成素

標桿：益比奧（沈陽三生）

亮點：多家仿制的領軍

重組人紅細胞生成素（EPO，阿法依泊?。榘策M的原研品種，于1989年獲準上市，該品用于貧血等疾病。隨著安進該品種專利的到期，EPO仿制品已進入全球數(shù)十個國家。

該品國內(nèi)于1997年由南京華欣首次上市，商品名為寧紅欣。與G-CSF類似，該藥生產(chǎn)廠家同樣眾多。2014年樣本醫(yī)院銷售額達到3.6億元，其中沈陽三生的“益比奧”占據(jù)了約三分之二的市場份額。

NO.4 重組人胰島素

標桿：甘舒霖（通化東寶）

亮點：進入十余個國家

重組人胰島素（rh-insulin）于1982年被FDA批準，原研方為美國禮來公司，本品是全球首個采用重組DNA技術的產(chǎn)品，也標志著全球首個基因工程藥物的誕生。

目前國內(nèi)主要銷售的原研重組人胰島素包括諾和諾德的諾和靈、禮來的優(yōu)泌林和拜耳的重和林，其中諾和靈和優(yōu)泌林占據(jù)了較大的市場份額，分別為68.9%和23.7%。

國內(nèi)重組人胰島素仿制藥最早由通化東寶于1998年首次仿制上市，其產(chǎn)品甘舒霖目前除了在中國上市外，還進入了十余個國家。甘舒霖在國內(nèi)占據(jù)約4%的市場份額；其余的仿制品種包括江蘇萬邦的萬邦林和聯(lián)邦制藥的優(yōu)思靈，份額均較小。

NO.5 重組人白細胞介素-11

標桿：巨和粒（齊魯制藥）

亮點：份額超過首仿藥

重組人白細胞介素-11（rhIL-11）是一種血小板生成因子，于1997年由Genetics公司首次上市，在國外已廣泛用于癌癥化療引起的血小板減少癥的治療。作為一種多功能細胞因子，rhIL-11還具有其它潛在的臨床適應證，如腸道多發(fā)性息肉、銀屑病等。

原研藥未進入中國市場，國內(nèi)rhIL-11由北京雙鷺于2003年首家上市，商品名為邁格爾，不過首仿藥市場份額有限。2014年樣本醫(yī)院rhIL-11銷售額為2.6億元，其中齊魯?shù)?ldquo;巨和粒”占據(jù)三分之二的份額。

NO.6 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

標桿：益賽普（中信國?。?/p>

亮點：比原研藥上市更早

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（etanercept）為惠氏公司產(chǎn)品，最早于1998年在美國上市。作為抗TNF-α藥物，該藥可以用于一系列自身免疫相關疾病，包括類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、克隆恩病等，全球年銷售額達到80億美元。原研藥恩利于2012年引入中國，2014年樣本醫(yī)院銷售額為2245萬元，占etanercept的9%，過高的價格影響了市場的進一步擴大。

仿制藥相對于原研藥上市更早，2005年中信國健的“益賽普”即獲準上市，樣本醫(yī)院益賽普銷售額達到2.32億元，占據(jù)了89%的市場份額。除此之外，上海賽金的etanercept也獲準上市，由于上市晚，目前份額僅占2%。

相比于早期的生物仿制藥，抗體類生物仿制藥技術難度更大，市場規(guī)模也更高。隨著赫賽汀、美羅華等產(chǎn)品專利陸續(xù)到期，在抗體類藥物方面的技術儲備和生產(chǎn)能力領先的生物仿制藥企業(yè)無疑極具發(fā)展前景。

NO.7 重組人白細胞介素-2

標桿：德路生（北京四環(huán)）、欣吉爾（北京雙鷺）

亮點：原研藥未進入中國

重組人白細胞介素-2（rhIL-2）為多肽類免疫增強劑，用于腫瘤輔助治療和癌性胸、腹水的治療。該品最早于1992年由美國Chiron公司研制上市，但原研藥未進入中國。

國內(nèi)rhIL-2最早于1997年上市，目前2014年樣本醫(yī)院rhIL-2銷售額為2.2億元，主要被北京四環(huán)的“德路生”、“新德路生”以及北京雙鷺的“欣吉爾”占據(jù)。

NO.8 重組人生長激素標桿：金賽增（長春金賽）

亮點：長效制劑全球競爭力

重組人生長激素（rhGH）主要用于兒童生長激素缺乏癥。早期生長激素取自人體，由于來源有限，價格非常昂貴，且可能會傳播克雅二氏癥，故被最終退市。1985年，基因技術公司的重組人生長激素Protropin獲得FDA批準上市，是首個獲批上市的重組人生長激素。

早期的重組人生長激素一般都是大腸桿菌表達，而1996年雪蘭諾的Serostim則是第一個哺乳動物細胞表達產(chǎn)物的重組人生長激素，已進入中國市場，是目前唯一的原研重組人生長激素。

不過，在重組人生長激素領域，生物仿制藥占據(jù)了更大的國內(nèi)市場份額。由于仿制藥競爭激烈，2013年默克雪蘭諾宣布將逐步退出國內(nèi)市場，未來重組人生長激素市場將全部被國內(nèi)企業(yè)占據(jù)。

國內(nèi)重組人生長激素仿制藥最早于1998年獲批上市，首仿藥為長春金賽的賽增，目前該藥占據(jù)約六成以上的市場份額。長春金賽在進一步擴大生長激素生物仿制藥的同時，形成了仿創(chuàng)結合的思路，全球唯一的長效生長激素金賽增已于2014年獲批，這一產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)都極具競爭力。

NO.9 重組人干擾素α-2b

標桿：無

重組人干擾素α-2b最早于1986年由先靈葆雅研究上市，主要用于肝炎。由于中國是肝炎大國，故中國干擾素市場一直增長迅猛。

2014年樣本醫(yī)院重組人干擾素α-2b銷售額為1.79億元，其中上海華新的辛復寧和原研藥甘樂能占據(jù)最大份額。

不過，干擾素的長效化已成為趨勢，聚乙二醇重組人干擾素α-2b樣本醫(yī)院銷售額已經(jīng)接近1.3億元，為原研藥先靈葆雅的佩樂能占據(jù)。