2月25日，國家藥監(jiān)局發(fā)布通知，批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請，該產(chǎn)品成為我國首個獲批的生物類似藥。復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官劉世高曾經(jīng)對媒體表示，在一品雙規(guī)條件下，首個上市的產(chǎn)品有可能占據(jù)一半的市場。

利妥昔單抗是全球首個治療非霍奇金淋巴瘤的單抗，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年該產(chǎn)品全球銷售額為73.88億瑞士法郎，在全球藥品銷售額排行榜中排位第五，在生物類似藥的沖擊下，其在2018年的全球銷售額大幅下降；反觀國內(nèi)市場，羅氏的美羅華自獲批進口后銷售額逐年看漲，2017年順利進入醫(yī)保后放量可期。由于生物類似藥研發(fā)壁壘高，羅氏多年來獨占市場，隨著復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)品獲批上市，其余15家企業(yè)的產(chǎn)品步入賽道，利妥昔單抗國內(nèi)市場格局或?qū)⒏淖儭?  　

利妥昔單抗，全球首個治療非霍奇金淋巴瘤的單抗   　　

利妥昔單抗是一種重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體靶向藥物，是全球首個被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體。1997年11月26日，由羅氏及百健聯(lián)合研發(fā)的利妥昔單抗注射液（英文名Rituximab，商品名Rituxan）獲得FDA批準(zhǔn)上市，1998年6月2日，該產(chǎn)品獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，商品名為MabThera；2000年3月15日，該產(chǎn)品獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，商品名為美羅華。   　　

相比于傳統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤治療方法，利妥昔單抗能特異性地針對B細(xì)胞，提高患者總生存率，還能避免損傷身體中的健康組織，毒副作用較小，因此成為治療非霍奇金淋巴瘤不可或缺的藥物。臨床結(jié)果顯示，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）可顯著提升客觀緩解率（ORR）至83%、完全緩解率（CR）至76%，7年總生存率至53%（化療為36%），中高危病人提高至42%（化療為28%）。   　　

圖1：2013-2017年羅氏利妥昔單抗注射液全球銷售情況（單位：百萬瑞士法郎）

　　 （來源：米內(nèi)網(wǎng)跨國公司業(yè)績庫）   　　作為羅氏單抗三大巨頭之一，利妥昔單抗連續(xù)多年躋身全球暢銷藥品排行榜TOP10，雖然該產(chǎn)品在歐洲專利保護期已于2014年底到期，面臨著生物類似藥的沖擊，但2015-2017年其全球銷售額仍呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的態(tài)勢，2017年實現(xiàn)全球銷售額73.88億瑞士法郎，同比去年增長1.21%，在2017年全球暢銷藥品排行榜中排位第五。   　　2019年2月1日，羅氏公布2018年財報，集團全年實現(xiàn)收入568.46億瑞士法郎，同比去年增長7%，其中制藥業(yè)務(wù)收入439.67億瑞士法郎，占集團總收入77.34%。隨著利妥昔單抗在各國的專利陸續(xù)到期，越來越多的生物類似藥獲批上市造成沖擊，2018年羅氏的利妥昔單抗全球銷售額僅為67.52億瑞士法郎，同比去年下滑8.61%，其中在歐洲市場收入同比去年下滑47%。   　　圖2：2013-2017年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端利妥昔單抗注射液銷售情況（單位：萬元） 　　

（來源：米內(nèi)網(wǎng)中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端競爭格局）   　　

羅氏的利妥昔單抗于2000年獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進入中國市場，商品名為美羅華。近幾年來，美羅華在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的銷售額一直保持兩位數(shù)的增長率穩(wěn)步增長，2017年實現(xiàn)銷售額29.42億元，同比去年增長19.82%。   　　

表1：2016-2018年羅氏利妥昔單抗注射液中標(biāo)情況（單位：元/瓶）

（來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品招投標(biāo)數(shù)據(jù)庫）   　　

2017年7月，羅氏的利妥昔單抗通過醫(yī)保談判進入2017年版國家醫(yī)保目錄，10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)分別為2418元/瓶、8289.87元/瓶，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國藥品招投標(biāo)數(shù)據(jù)庫，2017年10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華平均中標(biāo)價分別為3471.4元/瓶，16856.5元/瓶；2018年，各省開展抗癌藥專項集中采購，美羅華價格進一步降低，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國藥品招投標(biāo)數(shù)據(jù)庫，2018年10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華平均中標(biāo)價分別為2326.47元/瓶，7958.35元/瓶。   　　

美羅華順利降價進入醫(yī)保，有望實現(xiàn)迅速放量，利妥昔單抗注射液在國內(nèi)的市場將進一步擴大。由于生物類似藥在工藝制備、上市審批和臨床使用上具有較高的技術(shù)壁壘，近十年間利妥昔單抗國內(nèi)市場由羅氏獨占，如今隨著復(fù)星醫(yī)藥的生物類似藥獲批上市，2019年該產(chǎn)品在國內(nèi)的市場格局或?qū)⒅貥?gòu)。   　　

復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官劉世高曾經(jīng)對媒體表示：從醫(yī)院準(zhǔn)入、銷售布局來看，第一個上市的產(chǎn)品有巨大優(yōu)勢，按照過去的案例來看，很有可能占據(jù)一半以上的市場，很多醫(yī)院實行“一品雙規(guī)”，即一個產(chǎn)品只有原研藥、和第一個進入市場的生物類似藥兩種，所以第二個進入市場的生物類似藥開拓市場的難度就會大幅上升。   　　

復(fù)星斬獲我國首個生物類似藥，定價如何？   　　

2月25日，國家藥監(jiān)局發(fā)布通知，批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請。截至2019年1月，公司針對該產(chǎn)品（包括非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥）已投入研發(fā)費用約4.54億元。   　　

2007年，新版《藥品注冊管理辦法》完成修訂正式頒布，包括生物類似藥在內(nèi)的所有生物制品均按照新藥上市流程進行申報；2015年，《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》相繼出臺，國內(nèi)對生物類似藥的監(jiān)管逐步與國際接軌。按照國際標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)星醫(yī)藥的利妥昔單抗注射液是我國首個獲批上市的生物類似藥。   　　

圖3：復(fù)宏漢霖利妥昔單抗審評時間軸

　　 （來源：米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）   　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0，復(fù)宏漢霖于2017年10月提交了利妥昔單抗注射液的上市申請，適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤；同年12月11日，該產(chǎn)品的上市申請獲得CDE承辦受理，受理號CXSS1700026；2018年1月29日，該產(chǎn)品以“重大專項”為由納入優(yōu)先審評。2019年1月，該產(chǎn)品審評完畢，同年2月審批完畢，目前已獲批生產(chǎn)。   　　利妥昔單抗是復(fù)星醫(yī)藥開發(fā)的第一個生物藥，據(jù)公司披露的III期臨床數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品與原研藥（美羅華）在治療CD20陽性彌漫型大B非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）初治患者的臨床試驗主要終點、次要終點（安全性、免疫原性、藥代動力學(xué)）均達到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。   　　

據(jù)悉，羅氏的利妥昔單抗在歐洲的專利保護已于2014年底到期，在美國的專利于2018年下半年到期。2018年3月，我國專利復(fù)審委作出第35201號無效宣告審查決定，宣告百健第200510062686.8號"包括施用抗-CD20抗體的B-細(xì)胞淋巴瘤聯(lián)合療法"發(fā)明專利（第686號專利）全部無效，這意味著復(fù)星醫(yī)藥的利妥昔單抗生物類似藥上市銷售已無專利障礙。   　　

雖然美羅華通過談判降價進入醫(yī)保，但其費用對患者來說仍舊具有一定負(fù)擔(dān)，復(fù)星的生物類似藥上市后能否迅速覆蓋有實際用藥需求但是不能負(fù)擔(dān)藥價的患者，這有賴于其產(chǎn)品的定價，從市場角度來看，生物類似藥降價幅度普遍為原研的10%～35%，復(fù)星會如何定價？我們拭目以待。   　　

16家國內(nèi)企業(yè)布局，美羅華類似物研發(fā)競爭激烈   　　

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫，目前全球已有多個利妥昔單抗生物類似藥獲批上市，包括印度intas制藥、瑞迪博士實驗室、諾華等企業(yè)的產(chǎn)品。此外，羅氏后續(xù)研發(fā)的第二代人源化抗CD20抗體奧比妥珠單抗（英文名Obinutuzumab，商品名Gazyva）和奧瑞利珠單抗（英文名ocrelizumab，商品名Ocrevus）也分別于2013年、2017年獲得FDA批準(zhǔn)上市。   　　

反觀國內(nèi)市場，目前布局利妥昔單抗生物類似藥開發(fā)的制藥企業(yè)超過十家，包括信達生物、海正藥業(yè)、正大天晴、麗珠單抗等知名企業(yè)，競爭非常激烈。   　　

表2：利妥昔單抗生物類似藥國內(nèi)研發(fā)進展

（來源：米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）   　　

從研發(fā)進展看，中信國健的重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液最早提出上市申請，但由于臨床數(shù)據(jù)規(guī)范性問題而撤回；復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液的上市申請于2017年12月獲得CDE承辦受理，目前已獲批生產(chǎn)，此外，該產(chǎn)品針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥處于臨床III期階段。   　　

研發(fā)進展比較靠前的還有信達生物、神州細(xì)胞工程、浙江海正藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、優(yōu)科生物、喜康生物等企業(yè)，其相應(yīng)的產(chǎn)品均已進入臨床III期。   　　

來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、上市公司公告、中泰證券研究所等