12月26日,國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布公告,將新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染調(diào)整為“乙類乙管”,并要求縣級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按照三個(gè)月的日常使用量動(dòng)態(tài)準(zhǔn)備SARS-CoV-2感染相關(guān)中藥、抗SARS-CoV-2小分子藥物、解熱和止咳等對(duì)癥治療藥物。阿茲夫定是我國(guó)首個(gè)獲批上市的口服抗SARS-CoV-2小分子藥物,已在多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究中展示出良好的療效及安全性。近日,經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn),一項(xiàng)在巴西開展的阿茲夫定用于SARS-CoV-2輕、中度感染患者的臨床試驗(yàn)預(yù)印本已發(fā)布,在此,我們將針對(duì)該項(xiàng)研究的臨床結(jié)果展開解讀,共同探討阿茲夫定的療效與安全性。

阿茲夫定抗SARS-CoV-2機(jī)制明確,可有效抑制病毒復(fù)制

2022年7月,阿茲夫定獲得國(guó)家藥監(jiān)局緊急附加條件批準(zhǔn),成為中國(guó)緊急批準(zhǔn)授權(quán)使用的唯一一款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥。2022年8月9日,國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥局辦公室將阿茲夫定納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第九版)》。2022年12月7日,阿茲夫定被納入廣東省藥學(xué)會(huì)最新版新冠肺炎抗病毒治療臨床藥學(xué)指引。

阿茲夫定是一種廣譜RNA病毒抑制劑,能特異性作用于SARS-CoV-2聚合酶 (RdRp),在SARS-CoV-2的RNA合成過(guò)程中嵌入病毒RNA,從而抑制SARS-CoV-2復(fù)制,達(dá)到治療SARS-CoV-2感染的作用。

（ 阿茲夫定的作用機(jī)制 ）

用于SARS-CoV-2輕、中度感染患者, 阿茲夫定療效顯著、安全可耐受

1、阿茲夫定片用于治療SARS-CoV-2輕度感染患者的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的安全性和有效性臨床試驗(yàn)

研究設(shè)計(jì):

納入312患者,共281例患者完成治療,旨在評(píng)估阿茲夫定1mg片劑對(duì)比與安慰劑在SARS-CoV-2輕度感染患者中的臨床療效和安全性。

研究結(jié)果:

WHO臨床進(jìn)展量表: 兩組之間初始評(píng)分(p=0.999)和最終得分(p=0.700)無(wú)顯著差異。阿茲夫定受試者在臨床出院時(shí)1分的比例為2.0%,98%的受試者0分。安慰劑組,2.2%患者臨床出院時(shí)1分,97.8%患者0分。

阿茲夫定可顯著縮短輕度感染患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間: 第一次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間:與安慰劑組相比,阿茲夫定治療的受試者首次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯縮短(5.55天 Vs. 8.27天; P<0.001);第二次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間:與安慰劑組相比,阿茲夫定治療的受試者首次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯縮短(6.70天 Vs. 9.40天; P<0.001)。阿茲夫定個(gè)體出院所需的時(shí)間明顯縮短。

【阿茲夫定組和安慰劑組所有受試者第一次和第二次核酸檢測(cè)陰性的時(shí)間比較】

（ 數(shù)據(jù)是平均值 （SD）  紅條： 阿茲夫定； 藍(lán)條： 安慰劑 ）

阿茲夫定可顯著減少體內(nèi)病毒載量: 與安慰劑組相比。用藥后D3、D5和D7天觀察到阿茲夫定組的病毒載量顯著降低(p<0.001)。

【治療期間阿茲夫定組和安慰劑組病毒載量分析（ddPCR）】

（ 紅線： 阿茲夫定； 藍(lán)線： 安慰劑 ）

阿茲夫定耐受性良好: 阿茲夫定組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似,不良事件主要與頭痛(36例)、頭暈(35例)、AST升高(21例)、惡心(19例)、ALT增加(14例)、D二聚體增加(11例)有關(guān),不良事件均較快恢復(fù)正常并維持至治療結(jié)束。

阿茲夫定對(duì)輕度感染人群肝腎功能無(wú)顯著影響: 腎功能指標(biāo)包括肌酐和血尿素氮在治療期間與安慰劑組沒有顯著差異。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和總膽紅素值在正常范圍內(nèi),藥物對(duì)肝臟的耐受性良好。

【治療期間阿茲夫定組、安慰劑組腎臟和肝臟標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化】

（ 數(shù)據(jù)為中位數(shù)（SD）紅線： 阿茲夫定； 藍(lán)線： 安慰劑 ）

2、阿茲夫定片用于治療SARS-CoV-2中度感染患者的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的安全性和有效性臨床試驗(yàn)

研究設(shè)計(jì):

納入180例患者,172例完成治療,旨在評(píng)價(jià)阿茲夫定對(duì)比安慰劑在SARS-CoV-2 中度感染患者中的療效和安全性。

研究結(jié)果:

阿茲夫定顯著改善中度感染患者臨床狀態(tài)

WHO臨床進(jìn)展量表: 出院時(shí)阿茲夫定組評(píng)分為0.02±0.15,對(duì)照組評(píng)分為0.11±0.31,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)

癥狀改善: 用藥后第1天、第2天和第3天,阿茲夫定可顯著改善患者體溫恢復(fù)時(shí)間(<37.6℃ 腋下)和寒顫,且可縮短發(fā)熱持續(xù)時(shí)間。

阿茲夫定可顯著縮短中度感染患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間: 第一次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間:與安慰劑組相比,阿茲夫定組核酸第一次轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯縮短(6.24 Vs. 7.94天,P=0.002);第二次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間:與接受安慰劑治療的受試者(8.89 天)相比,接受阿茲夫定治療的受試者連續(xù)轉(zhuǎn)陰的時(shí)間顯著縮短(7.73 天;p=0.028)。

【阿茲夫定組和安慰劑組所有受試者第一次和第二次核酸檢測(cè)陰性的時(shí)間比較】

（ 數(shù)據(jù)是平均值 （SD） 紅條： 阿茲夫定； 藍(lán)條： 安慰劑 ）

用藥后病毒載量下降顯著: 用藥后3天、5、7、9、11天病毒載量較對(duì)照組顯著降低。

【治療期間阿茲夫定組和安慰劑組病毒載量分析（ddPCR）】

（ 紅線： 阿茲夫定； 藍(lán)線： 安慰劑 ）

阿茲夫定耐受性良好: 阿茲夫定組和安慰劑組不良事件率無(wú)差異,不良事件主要有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高13例、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高45例、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高10例,1級(jí)頭痛8例,不良事件均較快恢復(fù)正常并維持至治療結(jié)束。研究中觀察到的不良反應(yīng)與其他抗病毒藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)相同,沒有觀察到非預(yù)期不良反應(yīng)。

阿茲夫定對(duì)中度感染人群肝腎功能無(wú)顯著影響: 阿茲夫定耐受良好,腎臟和肝臟損傷阿茲夫定組與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。

【治療期間阿茲夫定組、安慰劑組腎臟和肝臟標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化】

（ 數(shù)據(jù)為中位數(shù)（SD）紅線： 阿茲夫定；藍(lán)線：安慰劑 ）

上述研究結(jié)果表明,阿茲夫定可縮短輕、中度SARS-CoV-2感染患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、加快病毒消除、顯著降低病毒載量、減輕患者癥狀、縮短病程, 且安全性良好、對(duì)患者肝腎功能無(wú)顯著影響。

新研究獲批,阿茲夫定或可用于SARS-CoV-2暴露后預(yù)防?拭目以待

阿茲夫定片用于暴露后預(yù)防SARS-CoV-2感染的臨床試驗(yàn)近日在菲律賓獲批開展。據(jù)最新消息,12月29日,阿茲夫定在菲律賓的首例受試者隨機(jī)入組成功,且已服藥完畢。此次臨床研究為一項(xiàng)評(píng)估阿茲夫定對(duì)比安慰劑,在有癥狀SARS-CoV-2感染者的家庭密切接觸者中預(yù)防SARS-CoV-2感染的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II/III期臨床研究。期待該研究可以提供更多可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),為SARS-CoV-2感染的“防治攻堅(jiān)戰(zhàn)”再添“有效保護(hù)盾”。(文章來(lái)源: 醫(yī)脈通)

參考文獻(xiàn):

Paula Cabral et al. 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square.