2015年是注定要載入醫(yī)藥界史冊的一年，各種政策、熱點事件層出，但不論是審評費漲價、“72條”、新藥典實施、臨床自查，在“731公告”面前都是“小巫見大巫”。

“731公告”，即《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》。其中有這樣一句話：對受《中華人民共和國專利法》保護并在專利期內(nèi)的藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在該藥品專利期屆滿前6年開始受理臨床試驗申請，前2年內(nèi)開始受理生產(chǎn)申請。不符合此規(guī)定的，不受理其注冊申請；已經(jīng)受理的，退回企業(yè)屆時重新申報。

不論專利如何界定，不論化合物專利、用途專利、晶型、鹽型，還是一些組合專利，即便是現(xiàn)在已基本完成對LCZ696的仿制研究，申報受理也已關閉，熱門品種Palbociclib、曲格列汀、TAK-438的情況也差不多。來那度胺、阿戈美拉汀、阿昔替尼、阿比特龍、西洛多辛、非布司他、吡非尼酮等，按照“72條”和“66條”都嚴格退審了，據(jù)稱已經(jīng)提交發(fā)補資料、排隊到審評門口的都未能幸免。

真的是為退而退、為限制申報而限制，一切目的就是為了解決積壓嗎？筆者認為，解決審評積壓只是手段不是目的，提高門檻后申報數(shù)量減少，就有資源提高質(zhì)量，最后將制藥業(yè)變成一個“精英俱樂部”。帶著包袱怎能愉快地開疆拓土？

但是政策都是“雙刃劍”，有挑戰(zhàn)就有機遇，筆者就以下6個目前最受關注的問題逐一解析。

一問“差異”難再？

曾幾何時，靠差異化勝出的理念在研發(fā)界廣泛宣揚，優(yōu)科的注射用右蘭索拉唑、苑東的右旋布洛芬注射液、恒瑞的鹽酸帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑、萊美的埃索美拉唑、正大的達沙替尼，通過改途徑改劑改鹽改晶的方式殺出重圍，業(yè)界贊嘆。但是，“731公告”要求嚴格控制改變劑型、改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批。那么，此類品種重現(xiàn)輝煌是否只能畫虎類犬？

筆者認為不盡然。因為鼓勵“與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢”，而不是為了差異而差異。但像近期申報小熱點泊沙康唑注射液，即使已有口服混懸液上市，但確有部分患者會因嚴重的黏膜炎、惡心或嘔吐導致不能使用此劑型，那么開發(fā)新劑型就是必須的。而這是建立在充分的研究基礎之上，所以，要想勝出不是靠想象，而是靠數(shù)據(jù)。

二問專利規(guī)避？

一句“到期6年前報臨床2年前報生產(chǎn)”讓3類藥的開發(fā)陰云密布。同行朋友感慨：“本來跟原研競爭就處于劣勢，現(xiàn)在連上場競爭的機會都沒有了。”令藥企焦慮的是，2021年專利到期的項目還有幾個可以開發(fā)？畢竟不是所有的品種都能實行“強制許可”，是不是真的就沒機會了？

根據(jù)筆者對專利的了解，并不是所有FDA、歐盟上市品種都申請中國專利。比如著名的Otezla，即使面臨Humira和Entrel這樣的競爭強者，因其具有口服的巨大優(yōu)勢，業(yè)界還是給出了有望突破20億美元的銷售峰值預期。國內(nèi)也有多家申報，算是占了先機。但是，若在同品種集中審評中因研究不充分被斃掉，那就只能怨自己了。所以，謹慎選題、扎實研究也是勝出的王道。

三問臨床備案？

BE備案是藥審改革的一大步，選擇仿制藥推行此制度也是值得大力點贊的。當然，有行業(yè)人士認為這會引發(fā)臨床研究基地與患者的資源爭奪戰(zhàn)，但如果沒有整合此類外部資源的能力，在競爭中落敗也是沒什么值得抱怨的。

比如“72條”退審品種阿比特龍等，可以按6類完成研究后備案申請，然后開展臨床研究直接報產(chǎn)。另外，因專利限制不能進行申報的部分品種，需要進行BE研究。合理制定研發(fā)策略、有效利用與整合外部資源，對于提高企業(yè)競爭力不無裨益。

四問“全民”創(chuàng)新？

3類藥物艱難前行，自然會有更多的藥企將目光轉向創(chuàng)新藥。1.1類藥物申報數(shù)量逐年遞增，加上埃克替尼、阿帕替尼以及登上新聞聯(lián)播頭條的西達苯胺的鼓舞，全面創(chuàng)新的熱情似乎真的被調(diào)動起來了，進行安評研究的BD反映訂單猛漲。

但是，現(xiàn)在真的具備“全民創(chuàng)新”的條件嗎？人才資源、設施資源、資金與漫長的研發(fā)周期、與國外同靶標品種競爭的緊迫感，這些是否都能解決或承受？

再者，上市后的定價呢？“做老百姓吃得起的救命藥”是行業(yè)理想，但國內(nèi)不存在天價丙肝藥“索菲布韋”的生長土壤。藥品畢竟是消費商品，無法脫離市場而存在，既要保證藥品在科學上嚴謹、在質(zhì)量上精確，還要價格低廉，又要有足夠的利潤能長期維持供需平衡，真的很難。或者國家可以在一定程度上插手藥價和供應鏈調(diào)控，將藥品的市場經(jīng)濟與計劃經(jīng)濟結合起來，積極主動地進行引導，保證藥品從實驗室開發(fā)到病人使用的整個過程暢通無阻。8月2日國務院發(fā)布的《關于全面實施城鄉(xiāng)居民大病保險的意見》，將商業(yè)保險納入醫(yī)療服務，就是一種嘗試。

五問兒童用藥？

讓筆者最糾結的是關于兒童用藥。開發(fā)兒童用藥絕對有必要，國內(nèi)游客赴日搶購日本神藥小兒退熱貼這種常備用藥，既反映國內(nèi)患者的需求，也反映了研發(fā)的缺失和“他山之石”的質(zhì)量過硬。有藥師稱：“日本藥企專門為兒童‘量身定制’的兒童藥，安全性有嚴格保證，即使同一款產(chǎn)品針對不同年齡的兒童還會有更細化分類。而國內(nèi)4000多家藥企中，專門為兒童生產(chǎn)藥品的不足5%，90%的藥品沒有兒童劑型。”

而藥企仍不敢貿(mào)然進入此領域，最大的原因就是臨床研究，因為即使如治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的免臨床獲批藥物枸櫞酸咖啡因注射液，也被要求進行不少于200例的上市后開放性研究。利好消息是，CDE于8月4日發(fā)布《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》，積極配合推進此類藥物的研發(fā)。此外，筆者認為，幫助大眾建立“臨床試驗不是小白鼠，兒童藥也一樣”的觀念也是任重道遠。

六問同步審批？

當華海在積極探索并成功申報ANDA的時候，恒瑞ANDA與IND雙管齊下；受“沃利替尼亞太先行”的感召，百濟的BGB-283去了澳洲，當然BGB-3111沒忘了IND；軒竹的哌羅替尼也成功進行了IND，亞盛的AT-101低調(diào)在美國推進到了Ⅱ期，綠葉的利培酮緩釋微球已經(jīng)在美完成了3項Ⅰ期研究；歌禮選擇了臺灣，等待“數(shù)據(jù)互認”。

無論是否由于陷入審評積壓的困境，總之國內(nèi)企業(yè)也積極地“走出去”了。單獨排隊也算對吃螃蟹者的合理安慰，畢竟“走出去”是對研發(fā)技術與金錢的雙重考驗。“先帝創(chuàng)業(yè)未半而花光預算”，還要充分考慮國外臨床失敗或多中心進度的協(xié)調(diào)配合；有國家政策的扶植，也需要資本的全力支持和耐心等待。

至于有的公司為加快而僅申報不開展研究，花錢買速度的情況筆者不做評價。

機遇與風險并存，挑戰(zhàn)無處不在，需要全面權衡。不走出去也不是滅頂之災，為走出去而走出去可能也會“反被聰明誤”。