我國(guó)的醫(yī)藥制造行業(yè)正經(jīng)歷一場(chǎng)風(fēng)暴。

風(fēng)暴眼是國(guó)務(wù)院8月18日頒布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(以下簡(jiǎn)稱“《意見》”)?！兑庖姟分荚谔岣叻?a href="http://m.fashion-essentials.com" target="_blank">制藥質(zhì)量，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)。意見是一綱領(lǐng)性文件，對(duì)即將出臺(tái)的《新藥管理辦法實(shí)施條例》和新版《藥品注冊(cè)管理辦法》具有指導(dǎo)意義。

業(yè)內(nèi)較為一致的看法是，國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革，目的是想從體制上進(jìn)行傷筋動(dòng)骨式的改革，畢其功于一役。對(duì)于創(chuàng)新藥與仿制藥企業(yè)而言，前者將享受多重便利，后者多數(shù)藥品可能被淘汰出局。

多數(shù)仿制藥將出局

《意見》出臺(tái)對(duì)于仿制藥公司而言，不亞于一場(chǎng)地震，他們中的大多數(shù)可能會(huì)因此受到毀滅性的打擊。食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞在國(guó)務(wù)院新聞發(fā)布會(huì)上表態(tài)稱，力爭(zhēng)2018年底前完成國(guó)家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。其他仿制藥的一致性評(píng)價(jià)，將逐步在十年內(nèi)解決。在規(guī)定期限內(nèi)未通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，退出市場(chǎng)。質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作首先在2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)上市的仿制藥中進(jìn)行。

仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，是個(gè)老生常談的話題，食藥監(jiān)總局為何屢屢提及？這就需要弄明白三個(gè)問題：什么是仿制藥，為何以2007年為節(jié)點(diǎn)，質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)對(duì)行業(yè)將產(chǎn)生什么影響？

回答上述問題，得先從我國(guó)仿制藥行業(yè)的現(xiàn)狀說起。來自食藥監(jiān)總局的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)現(xiàn)有藥品批準(zhǔn)文號(hào)接近19萬(wàn)個(gè)，其中化學(xué)藥12.2萬(wàn)個(gè)，約占2/3，其余為中藥和生物制劑。由于我國(guó)在化學(xué)藥研制上長(zhǎng)期落后、自主創(chuàng)新嚴(yán)重不足，12.2萬(wàn)個(gè)化學(xué)藥品中95%以上是仿制藥。“如果按照國(guó)際上嚴(yán)格的創(chuàng)新藥定義，恐怕99%都是仿制藥。”奧吉娜藥業(yè)董事長(zhǎng)魏國(guó)平稱，按數(shù)量講，中國(guó)絕對(duì)是仿制藥第一大國(guó)；從質(zhì)量看，中國(guó)基本是仿制藥的山寨之國(guó)。

何以見得？這從WHO對(duì)中國(guó)仿制藥的態(tài)度可見一斑。WHO統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，中國(guó)進(jìn)入WHO采購(gòu)目錄的藥品數(shù)量?jī)H6個(gè)，印度則是194個(gè)。更讓中國(guó)醫(yī)藥人尷尬的是，WHO從中國(guó)采購(gòu)的藥品大多數(shù)用于非洲。何以至此？在魏國(guó)平看來，欠缺質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是主因。換言之，WHO對(duì)中國(guó)化學(xué)仿制藥的療效與安全性并不認(rèn)可。

仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)為何如此重要？先說說什么是原研藥，原研藥在國(guó)際上的通俗叫法是品牌藥，是指在世界上第一個(gè)研制出某一藥物的公司品牌。原研藥上市前，一般需要經(jīng)過嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體臨床一、二、三期實(shí)驗(yàn)，然后經(jīng)四期臨床放大實(shí)驗(yàn)證明療效準(zhǔn)確、安全可靠后才能向市場(chǎng)推廣。

仿制藥是世界醫(yī)藥界特有的藥品研發(fā)與生產(chǎn)制度，起源于1984年美國(guó)食品藥品監(jiān)督局，后被歐洲、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家采用。魏國(guó)平解釋稱，雖然我國(guó)一直在生產(chǎn)仿制藥，但從嚴(yán)格意義上講，直到2007年7月10日國(guó)家食藥監(jiān)局頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》(局令第28號(hào))，我國(guó)仿制藥的質(zhì)量才開始與國(guó)際接軌。而那時(shí)，12.2萬(wàn)個(gè)化學(xué)仿制藥已按2005年5月1日實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》(局令第17號(hào))完成注冊(cè)審批，就此埋下了中國(guó)仿制藥療效問題的禍根。

所以，2007年是個(gè)分水嶺，食藥監(jiān)總局的態(tài)度也很鮮明，質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作首先在2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)上市的仿制藥中進(jìn)行。在此之前的仿制藥是按照“同類仿制藥的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行對(duì)照的，有點(diǎn)“摻水之后再摻水”的意思。同時(shí)，2000年以前，藥品都是由各省審批，各地標(biāo)準(zhǔn)高低寬嚴(yán)都不一致。

魏國(guó)平說，美國(guó)食藥監(jiān)局規(guī)定，仿制藥的劑型(如片劑、膠囊、口服液)、藥物(活性成分，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬)含量、用法用量，不僅要與原研藥完全相同，最為關(guān)鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱之為仿制藥，而是仿冒藥、山寨貨。

那么，如何評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥療效的一致性？做法就是國(guó)際通行的人體生物等效性試驗(yàn)。選擇18-24個(gè)健康志愿者，進(jìn)行原研藥與仿制藥的雙盲試驗(yàn)，通過對(duì)受試者血液中藥物含量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，來判斷仿制藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度到達(dá)80%-130%。形象地講，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關(guān)系”，不僅相貌相似，更需“DNA”相近，否則就是“貍貓換太子”。

但客觀情況是，我國(guó)的仿制藥與原研藥的關(guān)系已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越“母子關(guān)系”。2005年5月1日國(guó)家首部《藥品注冊(cè)管理辦法》(局令17號(hào))第二十五條規(guī)定，“申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品注冊(cè)，一般進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)”。文件強(qiáng)調(diào)的原則是“一般”而非“必須”。

2007年7月10日，國(guó)家食藥監(jiān)局修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》，其中第七十四條規(guī)定，“仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用”。需要特別注意的是，中國(guó)仿制藥參比的是“被仿制藥”，而非“原研藥”。這也是我國(guó)仿制藥與國(guó)際通行仿制藥的本質(zhì)差異點(diǎn)。

通俗地講，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)仿制藥只能是“母女一代”關(guān)系，而中國(guó)仿制藥可以是“奶奶孫女二代”、“太奶奶孫女三代”關(guān)系。形象地說，中國(guó)仿制藥和原研藥都出了“五服”的血緣范圍了。

到此，就不難理解2007年前上市的仿制藥，為何必須完成與原研藥的一致性評(píng)價(jià)。魏國(guó)平認(rèn)為，現(xiàn)在市面上的12.2萬(wàn)個(gè)仿制藥，最終能通過與原研藥生物等效性試驗(yàn)的少之甚少。絕大多數(shù)仿制藥在研制過程中，根本沒做過與原研藥處方與工藝對(duì)比的系統(tǒng)研究，有的名義上做了，但有造假的難言之隱。

由此看來，除了那些已經(jīng)建立了強(qiáng)大研發(fā)隊(duì)伍、能自己解決一致性評(píng)價(jià)中的技術(shù)難題的藥企外，其它藥企只能淘汰出局。“全國(guó)4700家藥企中，九成的中小藥企沒有研發(fā)中心，剩下一成的大中型藥企，有強(qiáng)大研發(fā)能力的也是鳳毛麟角。”魏國(guó)平說，質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，是所有仿制藥企業(yè)繞不過的坎兒。

創(chuàng)新藥享多項(xiàng)便利

在仿制藥蒙受當(dāng)頭一棒之際，創(chuàng)新藥行業(yè)開始偷著樂?！兑庖姟穼?duì)創(chuàng)新藥的審評(píng)審批給予諸多方便，旨在加快創(chuàng)新藥上市節(jié)奏?！兑庖姟诽岢觯瑢?duì)創(chuàng)新藥實(shí)行特殊審評(píng)審批制度；加快審評(píng)審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，列入國(guó)家科技重大專項(xiàng)和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的藥品，轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童用藥，以及使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥。

同時(shí)，開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請(qǐng)注冊(cè)新藥，在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)工藝核查和產(chǎn)品檢驗(yàn)，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評(píng)。

"從本次藥審改革文件由國(guó)務(wù)院層面下發(fā)就可以看出，國(guó)家對(duì)于我國(guó)新藥研發(fā)的重視程度已經(jīng)上升到戰(zhàn)略層面。這意味著中國(guó)制藥創(chuàng)新將迎來新的發(fā)展階段。"對(duì)于上述政策的落地，上海某藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人張華如是評(píng)價(jià)。

恒瑞醫(yī)藥主管研發(fā)的副總經(jīng)理張連山表示："我們非常欣賞國(guó)家層面在藥品審評(píng)審批方面做出的重大改革，這將極大地改善我國(guó)制藥創(chuàng)新環(huán)境，對(duì)創(chuàng)新的支持力度很大，有利于促進(jìn)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的積極性，對(duì)國(guó)內(nèi)新藥的質(zhì)量水平提升和上市速度預(yù)計(jì)都會(huì)有較大的意義。"

近年來國(guó)家一直在各個(gè)層面推動(dòng)我國(guó)藥物創(chuàng)新的發(fā)展，尤其是重大疾病和臨床急需藥物的創(chuàng)新研發(fā)。各項(xiàng)政策接連推出，比如2009年《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》頒布實(shí)施，2013年《生物制品特殊審批程序品種界定說明》下發(fā)，同時(shí)《臨床急需仿制藥優(yōu)先審評(píng)工作程序》也在制定當(dāng)中。

這一系列政策的先后推出，為我國(guó)重磅領(lǐng)域產(chǎn)品的申報(bào)上市帶來有效促進(jìn)作用。截至2015年3月11日，CDE的重大專項(xiàng)注冊(cè)產(chǎn)品受理號(hào)共有205個(gè)，特殊通道的注冊(cè)產(chǎn)品受理號(hào)共942個(gè)，包括進(jìn)口受理號(hào)391個(gè)和國(guó)內(nèi)產(chǎn)品受理號(hào)551個(gè)，抗腫瘤藥是特殊通道申報(bào)最多的領(lǐng)域。

其中，恒瑞醫(yī)藥是特殊審批品種總數(shù)、臨床申報(bào)數(shù)和生產(chǎn)申報(bào)數(shù)最多的企業(yè)，恒瑞已經(jīng)上市的一類新藥艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼等近年國(guó)內(nèi)上市的重磅產(chǎn)品均是通過特殊審批上市。此外，江蘇豪森、浙江海正等也是特殊審評(píng)審批產(chǎn)品較多的企業(yè)。

"目前國(guó)務(wù)院層面的文件主要是框架性內(nèi)容，后續(xù)相信CDE會(huì)給出更加具有操作性的細(xì)則文件，比如腫瘤藥會(huì)否采取備案制；審評(píng)審批時(shí)間縮短能否達(dá)到2-3個(gè)月；罕見病如何定義，國(guó)家是否會(huì)在價(jià)格和稅收等方面予以支持。這類問題都是我們所關(guān)心期盼的。"張連山告訴中國(guó)證券報(bào)記者。

張連山提到的具體細(xì)則，同樣是作為研發(fā)負(fù)責(zé)人的張華關(guān)注的核心。張華說，從美國(guó)罕見病藥物的發(fā)展來看，后續(xù)的支持政策對(duì)藥物上市的速度有著至關(guān)重要的作用。尤其是2012年《FDA安全與創(chuàng)新法案》正式實(shí)施，癌癥藥物、孤兒藥和抗感染藥物的研發(fā)上市速度大為加快。宏源證券研究報(bào)告指出，近年FDA通過特殊通道批準(zhǔn)的藥物明顯增加。2012年FDA批準(zhǔn)的39個(gè)新藥中，22個(gè)(56%)是通過其中1條特殊審評(píng)項(xiàng)目獲批的，9個(gè)(23%)新藥則是通過2條以上獲批。

這意味著，制定具體的實(shí)施細(xì)則或許會(huì)成為某個(gè)領(lǐng)域發(fā)展速度的關(guān)鍵性因素，針對(duì)不同情況給出不同的方案會(huì)是更有操作性的做法。張華指出，目前國(guó)內(nèi)許多疾病用藥領(lǐng)域在研發(fā)方面存在的問題并不一樣，比如兒童藥物的研發(fā)障礙并不在于審評(píng)審批的快慢，而在于研發(fā)困難，包括臨床試驗(yàn)和藥物定價(jià)等。

"當(dāng)前中國(guó)本土的研發(fā)創(chuàng)新能力已經(jīng)在很多領(lǐng)域都有大的突破，未來國(guó)家對(duì)藥物創(chuàng)新的鼓勵(lì)支持不能僅僅停留在直接的項(xiàng)目資金支持等粗淺層面。制定相關(guān)政策，讓企業(yè)能夠看到更加長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展路徑和前景，讓各項(xiàng)環(huán)境更加透明，政策規(guī)劃更加明晰，是真正的研發(fā)企業(yè)最需要的內(nèi)容。"張華說。

《意見》在鼓勵(lì)創(chuàng)新方面還有另一個(gè)亮點(diǎn)：將試點(diǎn)上市許可持有人制度。之前我國(guó)的藥品批文都是和藥品工業(yè)企業(yè)資質(zhì)綁定的，如果你是一個(gè)科研組織，研發(fā)出了某種新藥，要么賣給企業(yè)，要么投資建廠，沒有第三條路。賣給企業(yè)是一錘子買賣，很多科研人員不甘心，也不利于持續(xù)創(chuàng)新；而要投資建廠其實(shí)有點(diǎn)浪費(fèi)資源，因?yàn)橹袊?guó)制藥業(yè)目前看來硬件資源已經(jīng)過剩了。

吳湞解釋，"實(shí)行上市許可持有人制度，使得我們的科研人員、科研機(jī)構(gòu)在創(chuàng)新活動(dòng)過程當(dāng)中擁有產(chǎn)品的所有權(quán)，只要他擁有了所有權(quán)，就可以把這種產(chǎn)品變成資本，而不簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單是商品，而是資本，可以入股，可以投資，也可以委托生產(chǎn)。這樣的話，使得創(chuàng)新的活力大大提升。"

清理審評(píng)積壓

這些年，藥品審評(píng)周期過長(zhǎng)，一直是食藥監(jiān)總局久治不愈的頑疾。

國(guó)家食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞列了一組數(shù)字：現(xiàn)在在審的藥品有2.1萬(wàn)個(gè)品種，其中90%是仿制藥。再進(jìn)一步細(xì)化，其中8個(gè)品種有100多家企業(yè)在申報(bào)；23個(gè)品種有50-99家在申報(bào)；89個(gè)品種有20-49家企業(yè)申報(bào)。吳湞表示，2016年初步消除積壓；2017年實(shí)現(xiàn)年度進(jìn)出平衡；2018年將按時(shí)限完成審評(píng)。

審評(píng)人員數(shù)量太少是藥品審評(píng)周期過長(zhǎng)的客觀原因。吳湞說，目前總局一年接到的報(bào)批是8000-10000件，但是審評(píng)人員只有120人。而美國(guó)食藥監(jiān)局僅化學(xué)藥品審評(píng)人員就有5000人，每年承擔(dān)的審批品種只有3000個(gè)。將來，"審評(píng)中心會(huì)借助社會(huì)資源，包括一些科研機(jī)構(gòu)、高等院校，以及藥監(jiān)系統(tǒng)的現(xiàn)有審評(píng)人員，把資源調(diào)動(dòng)起來，我們完全可以通過購(gòu)買服務(wù)的方式，把一些技術(shù)力量集中到我們這里來。"吳湞說。

在《意見》下發(fā)之前，食藥監(jiān)總局已于7月31日下發(fā)《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見的公告(2015年第140號(hào))》(下稱"140號(hào)文")。針對(duì)臨床數(shù)據(jù)造假，140號(hào)文給出嚴(yán)厲的處罰措施：核查人員在藥品審評(píng)過程中，發(fā)現(xiàn)藥品研制資料不完整、不真實(shí)的不予批準(zhǔn)；發(fā)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)弄虛作假的，追究參與造假的申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或合同研究組織中直接責(zé)任人的責(zé)任，并將其列入"黑名單"向社會(huì)公開相關(guān)信息；臨床研究資料弄虛作假申請(qǐng)人新提出的藥品注冊(cè)申請(qǐng)3年內(nèi)不予受理；參與臨床試驗(yàn)資料弄虛作假的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織整改驗(yàn)收完成前不接受其參與研究的申報(bào)資料；弄虛作假的直接責(zé)任人參與研究或組織研究的臨床試驗(yàn)資料十年內(nèi)不予受理。

醫(yī)藥界對(duì)此較為一致的意見是：這些處罰措施的嚴(yán)厲程度史無(wú)前例，最高層決心可見一斑。

魏國(guó)平介紹，藥品注冊(cè)申請(qǐng)資料造假在業(yè)界是公開的秘密，從初始研究資料、生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)到臨床試驗(yàn)(其中包括生物等效性試驗(yàn))報(bào)告，形成了一條灰色的造假產(chǎn)業(yè)鏈，已然成為阻礙我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)健康發(fā)展的毒瘤。造假猖獗的原因有許多，有歷史原因，有審批管理部門的原因，有申請(qǐng)單位的原因等，但根本原因則是我國(guó)藥品研發(fā)隊(duì)伍總體技術(shù)能力低下。

臨床研究公司泰格醫(yī)藥總經(jīng)理助理劉春光示，此次140號(hào)文對(duì)藥品注冊(cè)的問題清理，對(duì)行業(yè)主流藥企是明顯的利好，泰格已經(jīng)將這次市場(chǎng)整頓視為進(jìn)一步擴(kuò)大業(yè)務(wù)的歷史性機(jī)會(huì)在全國(guó)布局。

劉春光同時(shí)提出，過往大型藥企組織較大團(tuán)隊(duì)做藥品注冊(cè)申報(bào)甚至實(shí)施臨床項(xiàng)目的做法可能面臨調(diào)整，從利益回避的原則出發(fā)，外包給第三方臨床研究合同機(jī)構(gòu)是較好的選擇。而那些小型研發(fā)企業(yè)，如靠幫企業(yè)做申報(bào)資料的，此次可能全部被淘汰出局，在產(chǎn)業(yè)的提升過程中，行業(yè)的洗牌在所難免。

劉春光判斷，經(jīng)過這輪清理整頓，獲得資本支持的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的市場(chǎng)份額會(huì)明顯增加。在機(jī)會(huì)面前，像泰格醫(yī)藥這樣出身于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的臨床研究公司，相比跨國(guó)企業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈條更加豐富，對(duì)市場(chǎng)的反應(yīng)速度更敏捷，適應(yīng)國(guó)內(nèi)環(huán)境把握機(jī)會(huì)的能力更強(qiáng)，立足國(guó)內(nèi)拓展全球的發(fā)展前景會(huì)持續(xù)看好。

廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司副總經(jīng)理譚波也認(rèn)為，從140號(hào)文中可以看出監(jiān)管當(dāng)局對(duì)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的決心和態(tài)度，同時(shí)也體現(xiàn)出變"堵"為"疏"的策略，引導(dǎo)、鼓勵(lì)企業(yè)創(chuàng)新，以解決臨床急需。